Clonidina e Anestesia

INTRODUÇÃO

A clonidina foi sintetizada pela primeira vez nos anos 1960 com um agente anti-hipertensivo, e, desde então, tem tido vários usos clínicos. Foi usada pela primeira vez na prática anestésica em humanos em 1984, quando foi administrada epiduralmente, e continua em uso principalmente por suas propriedades poupadora de anestésicos e sedativas. No Reino Unido, é comumente usada como parte de uma abordagem multimodal à analgesia, e por suas propriedades simpatolíticas. Ao contrário de outros agentes sedativos, a clonidina não parece induzir depressão respiratória, mas seu uso geralmente é limitado pelos seus efeitos colaterais cardiovasculares. Neste artigo, examinaremos a ciência e a farmacologia da droga e, em seguida, seus usos clínicos detalhadamente.

FARMACOLOGIA

A clonidina é um composto heterocíclico de imidazolina com um peso molecular de 266,56, que demonstra agonismo na classe de receptores α-adrenérgicos. Tem uma afinidade 200 vezes maior para receptores α-2 do que para α-1, e, embora seus efeitos sobre o receptor α-2 predominem, em algumas circunstâncias, sua atividade sobre os receptores α-1 podem se manifestar clinicamente.^¹ O receptor α-2 é um receptor acoplado à proteína G inibitório regulador (G_i), que infrarregula o segundo mensageiro intracelular monofosfato cíclico de adenosina. Funcionalmente, a presença do receptor α-2 na membrana pré-sináptica forma parte de um mecanismo de feedback negativo que regula a liberação pré-sináptica de noradrenalina. Portanto, conforme a concentração sináptica de noradrenalina aumenta, o aumento subsequente na ativação pré-sináptica do receptor α-2 infrarregula ainda mais a liberação de neurotransmissor.^1,2

Como o imidazol é uma estrutura baseada em anéis, a clonidina demonstra atividade nos receptores de imidazolina. Até hoje, 3 classes de receptores de imidazolina foram identificados (I₁–I₃). O receptor I₁ é encontrado centralmente, onde se considera que inibe a síntese de catecolamina e suprime a atividade do antiporter de sódio-hidrogênio.³ Estudos em animais sugerem que o receptor I₁ provavelmente está envolvido na resposta hipotensivo vista com a clonidina.^3,4 Enquanto isso, os receptores de I₂ podem ter um papel na modulação de dor crônica e síntese de monoamina,⁵ enquanto os receptores I₃ parecem modular a secreção de insulina para células b pancreáticas.⁶

Farmacocinética

É apresentada para formulação intravenosa (IV) como o sal hidrocloridrato de clonidina para permitir a solubilidade da água na solução, em um frasco de 150 μg para reconstituição. Quando administrado in vivo, é um solúvel altamente lipídico, que permite que ela atravesse efetivamente a barreira hematoencefálica. É bem absorvida oralmente, com uma biodisponibilidade de 70% a 80%. Quando administrada intravenosamente, a concentração de plasma segue um modelo de decaimento biexponencial, com uma meia-vida de distribuição de 20 minutos conforme a droga entra em tecidos com alto fluxo sanguíneo e uma meia-vida de eliminação terminal de 12 a 16 horas. Tem uma ligação de apenas 20% a proteína, com um volume médio de distribuição de cerca de 2 l/kg. A clonidina é metabolizada cerca de 50% no fígado pelo sistema do citocromo P-450; os 50% restantes são excretados inalterados na urina.

Farmacodinâmica

Sistema nervoso central

Embora a clonidina tenha propriedades analgésicas mediadas tanto central quanto periférica, sua eficácia em manejo de dor pósoperatória continua contestada. É geralmente descrita como parte de uma abordagem multimodal à analgesia, particularmente em combinação com opióides, onde se relata que aumenta o efeito analgésico de opióides sem reduzir a depressão respiratória.^1,7 Centralmente, considera-se que ela age sobre os receptores α-2 na substância gelatinosa do corno dorsal, onde tem o efeito de aumentar a acetilcolina e de suprimir a liberação de substância P e glutamato. Perifericamente, a clonidina parece bloquear fibras C e interagir com proteínas G inibitórias.⁸

Cardiovascular

A administração de clonidina produz uma hipotensão mediada centralmente bem reconhecida e uma redução da frequência cardíaca, como resultado de simpatólise por causa de seus efeitos sobre o receptor α-2 pré-sináptico e também o receptor I₁, como descrito cima. Também há o potencial para um efeito hipertensivo mediado perifericamente, o que geralmente está associado a doses IV mais altas de clonidina. Imagina-se que isso se deva à ativação de receptores α-2b pós-sinápticos periféricos (uma subclasse de receptor α-2 encontrado em músculos lisos vasculares), associada à ativação crescente de receptores α-1 em doses mais altas, devida à natureza nãoespecífica da clonidina em receptores alfa. A combinação de agonismo tanto no receptor α-1 quanto no receptor α-2b periférico pode produzir um efeito vasoconstritor e aumento na resistência vascular sistêmica, o que é paradoxal aos efeitos simpatolíticos esperados, associados ao agonismo do receptor α-2 pré-sináptico.⁹ Esta resposta hipertensiva inicial é transitória e nem sempre observada no uso clínico de rotina. A abstinência súbita da terapia com clonidina pode levar a hipertensão e taquicardia de rebote, e, portanto, deve-se tomar cuidado ao se ajustar a dosagem de infusões de clonidina para baixo em vez de interromper abruptamente a terapia.

Respiratório

A administração de clonidina não produz qualquer depressão respiratória clinicamente significativa, a menos que dada em doses grandes, nem potencializa a depressão respiratória induzida por opioides.¹

Gastrointestinal e Endócrino

A clonidina tem a vantagem de diminuir as secreções gastrointestinais quando usada como pré-medicação, mas não parece afetar significativamente o pH gástrico.¹ Um dos principais usos da clonidina é para aliviar a resposta de estresse simpático-adrenal à cirurgia, e, como se pode prever, a clonidina reduz a secreção de catecolamina a partir da medula adrenal.¹⁰ Ao contrário de outras drogas que contêm anéis de imidazol, como o etomidato, a clonidina não parece afetar a esteroidogênese. Também há evidências de que a clonidina pode suprimir a liberação de insulina pelas células-β pancreáticas por meio de sua ação sobre o receptor I₃, embora os efeitos clínicos disso provavelmente sejam ínfimos.⁶ Também se demonstrou que a Clonidina produz uma diurese leve por meio da inibição da liberação de hormônio antidiurético.¹¹

USOS CLÍNICOS EM ANESTESIA E EVIDÊNCIAS ATUAIS

É vital observar que os usos clínicos seguintes não são universalmente aceitos. Este artigo explora os usos da clonidina na unidade de terapia intensiva (UTI) e em anestesia, com evidências fundamentando o seu uso. Portanto, é importante que os clínicos tomem a decisão apropriada e cuidadosa na administração da clonidina, considerando a indicação clínica, dosagem e rota de administração.

Sedação

As metas de sedação em UTI são fornecer analgesia e ansiólise, e atingir um estado sedativo na qual um(a) paciente coopera com intervenções e com os profissionais de saúde.¹²

Os agonistas do receptor adrenérgico alfa-2 são úteis na unidade de alta dependência e UTI, por serem capazes de produzir sedação dependente da dosagem com comprometimento mínimo da função respiratória, ao contrário de outras drogas sedativas.¹³ Outras características dos agonistas de receptor adrenérgico α-2 que os tornam extremamente desejáveis em ambientes de terapia crítica incluem uma sedação que pode ser facilmente revertida sem agentes farmacológicos, propriedades analgésicas e ansiolíticas, consumo reduzido de oxigênio, e função renal preservada.¹⁴

Um recente estudo randomizado controlado relatou o uso de infusão IV de 4 μg kg^–1 h^–1 de clonidina (mantendo uma concentração de plasma de aproximadamente 1,7 ng ml^–1) por uma duração de 1 hora que resultou em boa analgesia no teste pressórico ao frio e sedação satisfatória que foi superada por estimulação verbal em tom de voz normal ou alto.¹⁵ Isso foi comprovado por vários outros estudos que sugeriram uma faixa de dosagem de 4 μg kg^–1 h^–1 para uma sedação adequada.¹⁴ Embora se tenha notado que a pressão arterial e a frequência cardíaca médias diminuíram durante as infusões de clonidina, os estudos não relataram instabilidade hemodinâmica significativa nessas doses.

É importante observar que a Dexmedetomidina (agonista do receptor adrenérgico α-2) é mais comumente usada do que a clonidina nos Estados Unidos e em alguns países europeus para sedação em terapia intensiva, e também foi licenciada para sedação de pacientes nãointubados antes ou depois da operação.¹⁶ A Dexmedetomidina é 8 vezes mais específica para receptores adrenérgicos α-2 do que a clonidina, e, por causa de sua melhor especificidade para os receptores adrenérgicos α-2, pode ser considerada um sedativo mais eficiente do que a clonidina.¹⁷

Um estudo prospectivo na Inglaterra¹⁸ mostrou que a clonidina pode ser usada como uma alternativa sedativa eficiente aos opióides em crianças, com uma faixa de dosagem pediátrica recomendada de 0,2 a 2,0 μg kg¹h¹. Isso, combinado a uma infusão de baixa dose de midazolam (50 μg kg¹ h¹), forneceu sedação dose dependente em crianças ventiladas em estado grave.¹⁸

Analgesia

A clonidina atua como um adjuvante útil na analgesia pós-operatória e reduz os requisitos de narcóticos de maneira dose dependente. Contudo, não há consenso sobre a dose ou o método de administração ideais.

Um ensaio clínico randomizado e controlado (ERC) duplo-cego mostrou que uma dose de ataque inicial de clonidina IV de 5 μg kg¹ dada na primeira hora de pós-operatório, e uma dose de manutenção de infusão IV de 0,3 μg kg¹h¹ forneceu analgesia estável duradoura e reduziu os requisitos de morfina.¹⁹ O estudo também mostrou que administrar uma dose de ataque de 5 μg kg¹ de clonidina imediatamente após a operação ajuda a atingir o controle precoce da taquicardia durante uma emergência causada por anestesia sem bradicardia ou hipotensão. Embora uma dose de ataque de 5 μg kg¹ tenha ajudado a atingir uma analgesia melhor, o grau de hipotensão e sedação foi mais severo.

Um ERC duplo cego recente²⁰ demonstrou que a dose ideal é uma dose de bolus de 3 μg kg¹ seguida de uma infusão contínua de 0,3 μg kg¹ h1. É importante observar que os efeitos colaterais dependentes da dose advindos da administração de clonidina IV incluem hipotensão, bradicardia e parada cardíaca.²¹ O estudo POISE-2 investigou os efeitos da administração de clonidina em pacientes cirúrgicos com risco de eventos cardiovasculares e descobriu que a parada cardíaca não-fatal aumentou quando a clonidina foi administrada nesses pacientes. Por isso, deve-se tomar um cuidado extra quando se administra clonidina IV em pacientes com fatores de risco conhecido para eventos cardiovasculares. Alternativamente, pode-se administrar clonidina intramuscular 2 μg kg¹ como um adjuvante a opióides para analgesia adequada em cirurgias ortopédicas menos sérias.²²

A clonidina oral (5 μg kg¹) administrada 1½ h antes da cirurgia e 12h e 24h após a dose inicial pode ser usada como um adjuvante efetivo para analgesia pós-operatória, e pode ajudar a diminuir os requisitos de morfina de analgesia controlada pelo(a) paciente em 37%.²³ É importante observar a existência de um alerta importante sobre a administração de clonidina epidural para manejo de dor obstétrica, pós-parto e perioperatória por causa de seu risco de instabilidade hemodinâmica.

Usando uma indicação clínica e levando em consideração as contraindicações para as diferentes rotas de administração, o clínico pode escolher a via de administração apropriada para se obter uma melhor analgesia pós-operatória para o(a)s pacientes.

Anestesia Geral

Um ERC recente mostrou que uma dose de clonidina oral pré-anestésica de 150 μg reduz o requisito total de propofol em 41%²⁴ em pacientes com câncer de mama submetidas a cirurgias conservadoras menores. A dose oral de 150 μg de clonidina também mostrou atenuar as respostas hemodinâmicas simpáticas associadas à intubação traqueal.²⁴

Em crianças, uma dose oral de clonidina de 4 μg kg¹ mostrou diminuir com sucesso a concentração alveolar mínima de sevoflurano em 40%.²⁵

A clonidina intravenosa mostrou causar uma diminuição significativa no índice biespectral durante anestesia total IV e permite baixar os requisitos anestésicos para fornecer um nível semelhante de anestesia sem despertar intraoperatório nem tempo de recuperação prolongado.²⁶

Bloqueio Motor e Sensorial

A clonidina tem sido usada como um adjuvante de anestésicos locais em várias técnicas regionais para prolongar a duração dos bloqueios.²⁷ Uma revisão sistemática recente mostrou que a duração do bloqueio motor e sensorial foi prolongada por 47 minutos em média quando a clonidina foi adicionada a anestésicos locais intratecais.²⁸ Contudo, o estudo não divulgou uma dose ideal, e incluiu uma faixa de dosagem de 15 μg a 150 μg.

Uma dose de 3 μg kg¹ de clonidina IV administrada imediatamente após o bloqueio espinhal mostrou o prolongamento do bloqueio por
aproximadamente 60 minutos sem efeitos colaterais adversos perceptíveis.²⁹

Além disso, deve-se notar que, embora conheçamos o mecanismo de ação da clonidina na técnica neuroaxial, não há um mecanismo de ação estabelecido da clonidina no bloqueio de nervo periférico. Um ERC duplo-cego investigou os efeitos da clonidina no prolongamento da duração do bloqueio do nervo auxiliar e mostrou que não houve diferença na duração do bloqueio com ou sem clonidina.³⁰

OUTROS USOS CLÍNICOS DA CLONIDINA

A hiperalgesia induzida por opióides é um fenômeno conhecido que ocorre quando a administração prolongada de opióides resulta em uma sensibilidade anormal e aumentada a estímulos nervosos.³¹ Imagina-se que a hiperalgesia induzida por opióides ocorre como resultado da ativação do receptor N-metil-D-aspartato por agonistas do receptor µ, como o remifentanil. Sabe-se que a clonidina intravenosa reduz a intensidade da analgesia induzida por opioides.³²

A clonidina pode ser um adjuvante efetivo no manejo de sintomas de abstinência alcoólica. Os agonistas α-2 como a clonidina diminuem a liberação de noradrenalina e reduzem os sintomas de abstinência alcoólica reduzindo a hiperativação simpática . Isso ajuda a manejar os sintomas da abstinência, incluindo a ansiedade, agitação e tremores.³³

O tremor pós-analgésico ocorre em até 65% do(a)s pacientes, e pode causar sofrimento a pacientes por cauda do aumento na demanda global de oxigênio. A clonidina intravenosa 150 µg dada na indução da anestesia pode ajudar a reduzir ou prevenir os tremores pósanestésicos.³⁴

A clonidina pode ser usada como um adjuvante efetivo na prevenção da emergência de delírio e agitação para crianças que tenha recebido sevoflurano ou isoflurano para anestesia geral. Uma dose de 2 a 3 µg kg¹ de clonidina IV pode ser administrada após a indução da anestesia para ajudar a prevenir e diminuir a agitação no pós-operatório imediato.^35,36