Intensive Care Medicine
PONTOS-CHAVE
- A encefalite infecciosa é uma emergência médica em que o diagnóstico e tratamento imediatos melhoram dramaticamente as taxas de sobrevivência sem deficiência neurológica. É necessário um alto índice de suspeição.
- Deve-se administrar aciclovir intravenoso empírico até 6 horas após a suspeita do diagnóstico, já que ele é eficiente contra os patógenos causadores mais comuns: vírus do herpes simples e vírus varicela-zoster.
- Os pacientes podem ser encaminhados à terapia intensiva para manejo contínuo se precisarem de suporte fisiológico ou de órgão como resultado de disfunção do órgão decorrente deste processo infeccioso.
- A terapia intensiva também desempenha um papel na prevenção ou limitação de lesão cerebral secundária que pode surgir desta infecção neurológica.
INTRODUÇÃO
A encefalite infecciosa é uma inflamação aguda do parênquima cerebral que resulta de um processo infeccioso. A infecção geralmente é viral, mas uma infecção bacteriana, fúngica ou parasítica pode estar envolvida. Uma minoria de pacientes desenvolverá uma manifestação grave da encefalite infecciosa e pode piorar e exigir suporte aos órgãos, geralmente antes de o diagnóstico ser confirmado. Um alto índice de suspeita clínica e tratamento antimicrobiano (geralmente empírico) imediato é crucial para a melhor chance de recuperação sem déficits. O manejo no ambiente de terapia intensiva foca no tratamento da patologia primária enquanto previne uma lesão cerebral secundária.
EPIDEMIOLOGIA
A incidência de encefalite infecciosa varia imensamente de acordo com a região geográfica. No mundo todo, estima-se que a incidência seja de 1,5 a 7 casos por 100 mil habitantes por ano.1 Crianças, idosos e imunocomprometidos são os mais vulneráveis à encefalite viral.
Uma grande proporção da população mundial foi exposta ao vírus do herpes simples (HSV), com uma taxa de soropositividade de 80% a 90%, e a encefalite pelo vírus do herpes imples (HSV/HSE) continua sendo o patógeno mais comumente envolvido em nações industrializadas, respondendo por até 50% dos casos onde a causa é identificada.2,3,4 A maioria das HSEs são causadas pelo HSV-1, embora o HSV-2 cause 10% das infecções, geralmente em imunocomprometidos e recém-nascidos.5 Pode ser causada por infecção rimária ou reativação do vírus. É importante observar que 37% a 70% dos casos de encefalite não têm uma causa identificada2 (os organismos comumente envolvidos estão listados na Tabela 1).
As taxas de mortalidade e morbidade variam de acordo com o patógeno causador. Sem tratamento antiviral, a mortalidade por HSE é de, no mínimo, 70%, com menos de 3% dos sobreviventes retornando à função basal.6 Mesmo com tratamento, a mortalidade ainda pode ser de até 30%.6
Em sobreviventes, as sequelas debilitantes podem incluir fadiga crônica, cefaleia, epilepsia e problemas com o equilíbrio e a coordenação.7
PATOFISIOLOGIA
Os vírus tipicamente acessam o sistema nervoso central (SNC) via dispersão hematogênica a partir do local de uma lesão (p. ex.: picada de mosquito ou mordida de animal) ou de uma infecção da membrana mucosa. No caso de reativação do HSV, imagina-se que o vírus permaneça latente nos gânglios trigeminais e, quando da reativação, viaja pelo trato olfativo até o cérebro.9 Uma viremia transitória é seguida de propagação dentro do parênquima cerebral, principalmente na massa cinzenta. A infecção pode afetar o tecido cerebral de maneira difusa ou pode estar limitada a um foco. Há infiltração linfocítica perivascular e rompimento da barreira hematoencefálica, o que pode levar a edema cerebral com subsequente piora neurológica.9 Deslocamento cerebral e hérnia tentorial também podem ocorrer, e estão associados a uma alta mortalidade.
A meningite viral é geralmente leve e auto limitante. Por outro lado, a encefalite viral é uma emergência médica que exige intervenção imediata. Pode haver uma ambiguidade diagnóstica inicial, pois há uma sobreposição de sinais clínicos e características histopatológicas (e ambos podem existir simultaneamente como uma meningoencefalite), mas, se houver suspeita clínica, a encefalite viral deve ser tratada com antivirais até que o diagnóstico seja descartado. 7,9
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
As características clínicas clássicas da encefalite são cefaleia, estado mental alterado e febre. A pirexia durante a entrada hospitalar pode estar ausente em até 10% dos pacientes com HSE; então, qualquer histórico febril recente nos dias e semanas anteriores deve ser descoberto.10
Dependente da etiologia, outros sinais neurológicos podem incluir os seguintes:
- Convulsões, generalizadas ou parciais
- Perturbação comportamental
- Deficiência de memória e desorientação
- Alucinações de várias modalidades sensoriais
- Sinais focais como hemiparesia, paralisias do nervo craniano, disfasia e afasia
Qualquer paciente imunocomprometido ou viajante estrangeiro recente deve alertas os clínicos para a possibilidade de patógenos causadores alternativos, atípicos.
Diagnósticos diferenciais
Uma ampla gama de diagnósticos diferenciais pode dificultar o diagnóstico inicial da encefalite infecciosa (Tabela 2). Caso a infecção seja considerada responsável em um paciente imunocomprometido, a lista de organismos causadores é ainda maior.
Além disso, um tipo particular de encefalite pós-infecciosa imunomediada (também conhecida como encefalomielite disseminada aguda) pode ocorrer após uma infecção viral.
A semelhança na apresentação entre esses diferenciais pode levar a um atraso na suspeita e tratamento da encefalite infecciosa.
Uma apresentação mais subaguda, com uma predominância de alterações comportamentais e sinais extrapiramidais envolvendo o rosto e os braços sugere uma encefalite autoimume.10
Encefalite causada pelo vírus do herpes simples
A HSE merece uma menção específica como a causa mais comum de encefalite infecciosa nos países desenvolvidos. A infecção geralmente é localizada nos lobos frontais inferior e temporal. A resposta imune causa liberação de citocina que leva a inflamação e apoptose de células neuronais.
Esses pacientes vão tipicamente se apresentar com 24h a 48h de cefaleia, febre e confusão piorando gradualmente. Alucinações olfativas ou gustativa, disfagia, perda de memória, perturbação comportamental, convulsões parciais complexas e afasia também podem ocorrer.9,11
INVESTIGAÇÃO
As características de apresentação podem não apontar para um diagnóstico claro de encefalite infecciosa; então, deve haver um limiar baixo para começar o tratamento empírico para infecção do SNC enquanto as investigações estão em andamento. O índice de suspeita deve ser ainda maior para pacientes imunocomprometidos, nos quais a encefalite pode se apresentar de maneira subaguda (por semanas ou meses) com estado mental alterado, mas poucas outras características clínicas.
O algoritmo na Figura 1 oferece certa orientação quanto ao manejo necessário em caso de suspeita e encefalite infecciosa, e isso orienta a investigação e tratamento simultâneos.
Após obter um histórico abrangente, incluindo detalhes como histórico de viagens, contato com animais, e de se determinar se o paciente está imunocomprometido, as investigações essenciais específicas podem ser divididas da seguinte maneira:
- Neuroimagem
- Análise do fluido cefalorraquidiano
- Triagem séptica
Manejo de suspeita de encefalite viral
Neuroimagem
Uma tomografia computadorizada (TC) do cérebro ajuda a descartar outra patologia intracraniana e mostra as características radiológicas da pressão intracraniana elevada (que pode influenciar a decisão de se realizar uma punção lombar). Uma TC pode ser realizada rápida e facilmente na maioria dos centros de avaliação médica.
Uma ressonância magnética (RM) de difusão ponderada pode ser considerada, caso esteja disponível (Figura 2). Na encefalite inicial, esta é uma modalidade de exame de imagem bem mais sensível que a TC e que pode destacar o padrão característico de alterações focais, cuja configuração depende do patógeno causador. Na HSE, as lesões são visíveis em 90% dos casos. Também pode exigir uma alteração precoce no diagnóstico de trabalho se alterações focais sutis forem vistas, por exemplo, aquelas que diferenciam a encefalite viral da encefalite pós-infecciosa.10 Recomenda-se obter informações precoces de um neurorradiologista. Os problemas lógicos de se realizar RM em pacientes com níveis de consciência alterados e/ou que precisem de um exame fora de horário podem impedir esta investigação em muitos centros, certamente em um estágio inicial.
Análise do Fluido Cefalorraquidiano
A punção lombar (PL) para análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) deve ser realizada com urgência se não houver contraindicações (p.ex.: anticoagulação, coagulopatia patológica, ou pressão intracraniana elevada). Pode-se começar o tratamento com antimicrobianos intravenosos antes da PL se esses problemas causarem algum atraso.
As investigações sobre o LCR devem incluir a pressão de abertura, contagem de leucócitos total e diferencial, contagem de hemácias, glicose, proteína, microscopia, e cultura e sensibilidades para bactéria. Os resultados iniciais ajudam no diagnóstico de meningite bacteriana, mas podem ser menos conclusivos na encefalite viral.
Tipicamente, a contagem de leucócitos é de 10 a 100 x 106/l e principalmente linfocítica. Contudo, a contagem de leucócitos pode ser normal ou muito alta (sugerindo meningite bacteriana) na encefalite viral inicial e também pode ser difícil de interpretar em imunocomprometidos. A glicose do LCR pode ser normal ou baixa, e a proteína é ou levemente elevada ou normal.9 Se a PL inicial for não-diagnóstica, uma segunda deve ser realizada 24h a 48h depois.5
Uma amostra do LCR deve ser armazenada para investigações virais ou outras investigações futuras. A reação em cadeia da polimerase (RCP) pode ser negativa na encefalite inicial, mas pode se tornar positiva conforme a doença progride, embora a sensibilidade possa cair depois de terapia antiviral empírica.
Exames virais iniciais devem buscar HSV-1, HSV-2, vírus varicela-zoster e enterovírus. Exames adicionais em pacientes imunocomprometidos devem incluir os seguintes:
- RCP do LCR para vírus Epstein-Barr e ciclomegalovírus.
- Coloração de bacilos ácido-álcool resistentes do LCR e cultura para Mycobacterium tuberculosis
- LCR e cultura de sangue para Listeria monocytogenes
- Coloração com tinta nanquim e/ou exame de antígeno de criptocócico para Cruptococcus neoformans
- Exame de anticorpos — e, se positivo, RCP do LCR para Toxoplasma gondii
- Exame de anticorpos do soro — e, se positivo, LCR para sífilis5
Triagem Séptica
Exames de cultura adicionais, como cultura de sangue, também podem ajudar a identificar infecções bacterianas e fúngicas. Culturas de outros locais, orientada por descobertas de exames clínicos, também precisam ser tomadas.
Swabs da garganta e do reto para investigações sobre enterovírus devem ser considerados, e swabs das vesículas, caso presentes, em todos os pacientes com suspeita de encefalite viral.5 Quando houver uma infecção recente ou concomitante do trato respiratório, devem ser enviados escarro, lavagem brônquica ou swabs nasais ou da garganta. Deve-se realizar um RCP do LCR para caxumba se houver qualquer suspeita disso; também devem ser mandados swabs do duto da glândula parótida e bucais para cultura de vírus ou RCP.5
As Diretrizes Nacionais do Reino Unido recomendam exame do vírus da imunodeficiência humana para todos os pacientes com suspeita de encefalite, independentemente da interpretação de fatores de risco.5,12
Investigação Adicional
Em pacientes com suspeita de encefalite nos quais nenhum diagnóstico tenha sido feito depois da primeira semana, deve-se considerar uma biópsia estereotáxica do cérebro, especialmente se houver anormalidades focais nos exames de imagem. Se os exames de imagem não indicarem anormalidades focais, uma biópsia aberta do lobo frontal não-dominante pode ser realizada.5
MANEJO
Manejo Imediato
Se a terapia antiviral empírica não tiver sido começada, deve ser iniciada logo que uma PL tiver sido realizada.5 Isso geralmente vai ser aciclovir intravenoso (10 mg/kg 3x/dia, ajustado em pacientes com deficiência renal), que inibe a síntese do DNA viral e é relativamente atóxico.
Pacientes imunocomprometidos ou com histórico recente de viagem ao exterior devem ser logo discutidos com a equipe de microbiologia médica, pois pode ser prudente cobrir empiricamente uma gama mais ampla de patógenos. Eles devem ser isolados da enfermaria principal e tratados com precauções de barreira incluindo máscara, roupa cirúrgica, luvas e rígida lavagem das mãos.
Antibióticos de largo espectro apropriados para infecção do SNC também devem ser iniciados para cobrir uma causa bacteriana da encefalite.
A transferência para uma unidade neurológica terciária pode ser apropriada a fim de acessar uma revisão por especialista neurológico regular e instalações de RM e eletroencefalograma (EEG), bem como quando ocorrer atrasos significativos de diagnóstico, for inconclusivo ou o paciente não consiga responder ao tratamento inicial.5,10 A diretriz de manejo da Sociedade de Encefalite recomenda que os pacientes com suspeita de encefalite aguda tenham acesso a uma opinião imediata de um especialista neurológico e possa ser manejado em um ambiente onde pode ser obtida uma revisão neurológica clínica logo que possível, e definitivamente em até 24 horas do encaminhamento.9
Manejo da Terapia Intensiva
Uma proporção de pacientes com encefalite infecciosa vai ter uma piora e precisar dar entrada na terapia intensiva, tipicamente devido aos seguintes:
- Nível reduzido de consciência que exige proteção das vias aéreas
- Deficiência respiratória secundária ao nível reduzido de consciência, aspiração ou atelectasia devido a paralisia similar à poliomielite2
- Convulsões que podem ser refratárias ao manejo anticonvulsivo inicial e requerer sedação profunda.
- Os princípios de manejo na terapia intensiva no cuidado inicial são para fornecer suporte fisiológico aos órgãos conforme requerido e para o manejo prevenir ou limitar uma lesão cerebral secundária.
Suporte aos Órgãos
O suporte ao sistema de órgãos é fornecido usando-se mecanismos invasivos ou não-invasivos de acordo com qualquer outra doença crítica. Pacientes com consciência prejudicada podem precisar de observação e cuidados mais próximos, e também podem precisar de intervenções para proteger ou manter suas vias aéreas. Tais pacientes também podem precisar de um grau de suporte respiratório se sua ventilação ou oxigenação for comprometida pelo seu nível reduzido de consciência. Isso pode incluir sedação, intubação e ventilação.
Neuroproteção
Enquanto a encefalite infecciosa e seus efeitos podem levar a uma lesão cerebral primária, a terapia intensiva visa a reduzir ou prevenir uma lesão cerebral secundária aderindo aos seguintes parâmetros neuroprotetores com o objetivo de otimizar a pressão de perfusão cerebral e a oxigenação cerebral:
- Manutenção da pressão arterial média > 80 mmHg (ou definida a fim de se manter a pressão de perfusão cerebral > 60 mmHg se a pressão intracraniana [PIC] estiver sendo monitorada)
- PO2 > 13 kPa
- Normocapnia, PCO2 4,5 a 5,3 kPa
- Normotermia, alcançada com antipiréticos e/ou resfriamento ativo, se necessário
- Normoglicemia, alcançada com infusão de insulina, se necessário
- Concentração de hemoglobina de, no mínimo, 80 g/dL, particularmente em edema cerebral significativo. Embora concentrações de hemoglobina tão baixas quanto 70 g/L sejam bem toleradas na maioria dos pacientes em estado crítico, este grau de anemia pode ser considerado prejudicial em pacientes com lesão cerebral.2,13
- Evitar congestão venosa cerebral com uma inclinação do leito de 30°, com a cabeça do paciente para cima, e evitar nós no tubo endotraqueal
- Evitar edema cerebral associada a hiponatremia
- Monitoramento e tratamento de atividade convulsiva (v. abaixo)
Monitoramento da PIC
O monitoramento da PIC não é usado rotineiramente, mas pode ser considerado se houver sinais clínicos ou radiológicos de efeito de massa. Deve-se esforçar para manter a PIC < 20mmHg através da manutenção dos parâmetros neuroprotetores descritos acima, com opções de tratamento escalonado incluindo sedação mais profunda, paralisia e terapia osmótica. Se a PIC continuar refratária ao manejo médico, deve-se considerar uma craniotomia descompressiva.
Manejo de Convulsões
Embora a atividade convulsiva possa ser clinicamente aparente, deve-se lembrar que a encefalite é uma das causas mais comuns de estado epilético não-convulsivo.10 As convulsões devem ser controladas com anticonvulsivantes ou, se forem refratárias, infusões de sedativos. Não há evidências que sustentem ao uso de profilaxia primária.10,13 A droga inicial recomendada é lorazepam intravenosa administrada em incrementos de 2mg a cada 1 ou 2 minutos até uma dose acumulada máxima de 0,1mg/kg².
O EEG tem um papel em determinar se o paciente sedado está tendo convulsões (para informar se a terapia anticonvulsiva existente é efetiva ou se é necessária uma terapia adicional ou alternativa, além de informar se uma pausa na sedação é apropriada). Também é útil na investigação do paciente que não consegue despertar da sedação. Em pacientes com comportamento alterado e diagnóstico incerto, um EEG pode ser realizado a fim de se buscar alterações encefalopáticas.
Papel dos Corticosteroides
A utilidade de corticosteroides no tratamento da encefalite infecciosa aguda não está clara, embora seja teorizado que eles podem modular os processos inflamatórios que causam dano celular na HSE. Por causa da falta de evidências de benefícios, os corticosteroides podem ser usados sob instrução e supervisão de um especialista em casos selecionados onde haja significante edema vasogênico e efeito de massa.2,5 Em encefalites com um componente de vasculopatia inflamatória (p.ex.: vírus varicela-zoster) há uma base mais bem definida para o uso de corticosteroides, embora o regime ideal de dosagem seja desconhecido. 2,5
Tratamento Antiviral Contínuo
Em pacientes adultos imunocompetentes com HSE comprovada, aciclovir intravenoso deve ser continuado por 14 dias e uma repetição de PL deve ser realizada neste momento para confirmar que o LCR é negativo para HSV por RCP. Se o LCR ainda for positivo, o aciclovir deve continuar com RCP semanal até que seja negativo.5
Pacientes imunocomprometidos ou pediátricos com HSE deve ser tratado com aciclovir intravenoso por, no mínimo, 21 dias, após o qual deve-se enviar um exame RCP do LCR para HSV. Deve-se considerar aciclovir oral a longo prazo até que a contagem de linfócitos CD4 seja > 200 X 106/l.5 A encefalite por ciclomegalovírus deve ser tratada com ganciclovir, foscarnet ou cidofovir.5
Em pacientes imunocompetentes com suspeita de encefalite que forem HSV negativos por RCP, o aciclovir profilático pode ser interrompido se
- tiver sido feito um diagnóstico alternativo;
- PCR do LCR for SHV negativo em 1 ocasiões, com 24-48 horas de diferença, e a RM não for característica para encefalite por HSV;
- PCR do LCR for HSV negativo mais do que 72h após o início dos sintomas neurológicos, com consciência inalterada, RM normal (realizada > 72h após o início dos sintomas); e
- contagem de leucócitos do LCR for inferior a 5/mm.3,5
Encefalite Infecciosa em Crianças
Em países industrializados, a incidência de encefalite infecciosa em crianças é de 10,5 a 13,8 por 100 mil.8 O HSV é o patógeno mais comum envolvido em encefalite infecciosa na infância. O histórico de vacinação deve ser obtido, pois uma infecção por sarampo pode ser complicada por uma encefalite concomitante.
Os princípios gerais de manejo são os mesmos que aqueles descritos para pacientes adultos.
A dose de aciclovir intravenoso para o tratamento inicial de suspeita ou confirmação de HSE em crianças deve ser como abaixo:
- 3 meses a 12 anos: 500 mg/m2 a cada 8 horas
- > 12 anos: 10 mg/kg a cada 8 horas5
As crianças com suspeita de encefalite devem ter o envolvimento adicional de pediatras, neurorradiologista pediátricos e, quando indicado, neurocirurgiões pediátricos.
RESUMO
Clínicos de terapia intensiva devem manter um alto nível de suspeita quanto ao diagnóstico de encefalite infecciosa, pois os atrasos no tratamento estão associados com maior mortalidade e sequelas neurológicas de longo prazo em sobreviventes. Um diagnóstico inicial equivocado como encefalopatia é uma razão comum para tais atrasos. O tratamento antimicrobiano imediato, envolvimento precoce de neurologistas e estratégias de tratamento para manejar e prevenir complicações são essenciais para se alcançar os melhores resultados possíveis nesses pacientes.
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