Pain Management
PUNTOS CLAVE:
- Metadona y Buprenorfina son oipioides con características únicas y presentan ventajas para utilizarse en el dolor agudo postoperatorio.
- Ambos agentes son utilizados en el período perioperatorio han demostrado disminuir los requerimientos totales de opioides, atenuar los efectos adversos relacionados a estos y mejorar los scores de dolor.
- La prolongada duración de acción de la metadona y los efectos antineuropáticos lo hacen un potente agente analgésico.
- La buprenorfina sublingual o transdérmica ofrece una axcelente alternativa a la administración de fármacos parenterales en los pacientes con via oral suspendida en el postoperatorio.
- Los clínicos deberán estar atentos a los efectos adversos y el potencial efecto depresor respiratorio particularmente en los pacientes de alto riesgo.
INTRODUCCIÓN
METADONA
Mecanismo de Acción
La metadona (6-dimetilamino-4, 4-difenil-3-heptanona) se sintetizó por primera vez en 1937 y es un potente agonista mu y delta, actuando tanto a nivel central como periférico. 4 también es un antagonista no competitivo del N-metil-D-aspartato e inhibe la recaptación de serotonina(5HT3) y noradrenalina (N / A) a importantes concentraciones 1–7
Importancia Farmacocinética
Absorción, Distribución
La Metadona está disponible como comprimidos vía oral, jarabe o solución para uso intravenoso (IV) usar. Posee alta liposolubilidad y unión a proteínas lo cual contribuye a su vida media plasmática larga y su prologado tiempo de acción. 4
Metabolismo, Eliminación
Durante mucho tiempo se pensaba que la metadona era metabolizada por el citocromo P450, ahora se sabe que esta es inequívocamente metabolizada por los sistemas CYP2B6. La expresión variable de este citocromo hace que la metadona sea susceptible de una amplia variación en la vida media e interacciones farmacológicas. Posee la vida media más larga de todos los opioides que van de 15 a 60 horas y sus metabolitos inactivos son eliminados por la orina.4,8
Potencia
Administrada por vía parenteral la metadona se consideraba equipotente a la morfina intravenosa. Sin embargo a dosis crecientes la metadona no mantiene una relación lineal y se vuelve relativamente más potente. Actualmente no hay consenso con respecto a la equivalencia definitiva de la metadona. Un régimen publicado sugiere una relación 4 a 1 en pacientes que reciben hasta 90 mg de Morfina/día. 8 a 1 en dosis de 90 a 300 m/día y 12 a 1 en dosis mayores a 300 mg/día. 6
Al convertir Metadona oral a intravenosa se debe reducir un 50% la dosis diaria o se dividen las dosis. Por ejemplo: un paciente que recibía morfina oral 20 mg dos veces al día corresponderías 5 mg dos veces al día de Metadona vía oral (Conversión 4:1) y se iniciaría con 5 mg intravenosos de Metadona diarios (se disminuye 50% de vía oral a intravenosa)
Importancia Farmacodinámica
El inicio de acción de la metadona es rápido (aproximadamente 5 minutos) después de la administración IV. La duración de la analgesiadepende de la dosis IV administrada, con dosis pequeñas (es decir, 5 mg) terminadas por redistribución en menos de 5 horas, mientras quemás grande dosis (es decir, 20 miligramos) mayo último arriba a 24 horas o 1 eliminación media vida. 1,7
Mecanismo de Acción
Metadona produce una analgesia potente y sostenida mediante activación potente de receptores opioides mu 4 Su actividad enreceptores NMDA, la inhibición de la recaptación de serotonina 5HT3 y noradrenalina puede ser útil en dolor neuropático, reduciendola hiperalgesia inducida por opioides y otros tipos de hiperalgesia, alodinia y tolerancia a opioides, y puede tener efectos favorables sobre el estado anímico. 2,5,7
Efectos Respiratorios
Al igual que con otros opioides, la metadona puede producir depresión respiratoria debido a la disminución de la reactividad de los quimiorreceptores a concentraciones crecientes de CO2 _ 4 la vida media larga de la metadona potencialmente aumenta el riesgo dedepresión respiratoria. 1–3,5,7,9 En pacientes sin experiencia previa con opioides, las dosis más bajas pueden ser suficientes para causar una sobredosis fatal, mientras que en pacientes tolerantes , se requerirán dosis mayores para causar depresión cardíaca y respiratoria .Se debería realizar vigilancia cuidadosa de la frecuencia respiratoria y escalas de sedación por 24 a 48 horas en pacientes vírgenes de opioides que reciban metadona en el perioperatorio.7
Otro Efectos
Metadona posee efectos en el sistema cardiovascular únicos. Similar a otros agonistas de receptores mu, la metadona causa náuseas yvómitos, miosis, estreñimiento, disfunción sexual y tolerancia cruzada y es responsable a mal uso y abuso. 7
Uso clínico y Evidencia
Dosificación Clínica
En el período perioperatorio, la metadona se puede administrar a pacientes que nunca han recibido opioides como una dosis única en la inducción para procedimientos que se espera que causen dolor posoperatorio prolongado e intenso, como una cirugía mayor de columna. La meta es lograr concentraciones sanguíneas mínimas analgésicas pero por debajo de las concentraciones que puedan producir depresión respiratoria. 1 varios ensayos controlados aleatorios han utilizado dosis variables que oscilan entre 0,17 y 0,3 mg/kg. 1,2,5A _ El régimen comúnmente utilizado es un bolo IV único de 20 mg para pacientes jóvenes en buen estado físico y 15 mg para pacientes mayores o aquellos con fisiología comprometida, tomando en cuenta la disminución de la eliminación. 1 Los Opioides de acción corta y rápida como alfentanilo 30 l g/ kg puede considerarse para controlar la respuesta presora a la laringoscopia/intubación. Después de la operación, más bolos de metadona puede administrarse (por ejemplo, en incrementos de 2 mg a intervalos de 20 minutos) o cambiarse a opioides de uso más común según preferencia institucional. 2 Es importante que la dosis de metadona se adapte al paciente y se contextualice en la presencia de factores de riesgo
La continuación del uso de metadona más allá del período perioperatorio inmediato no es ampliamente recomendado a no ser que exista un Servicio de Dolor Agudo experto realice un seguimiento continuo de la frecuencia respiratoria y la sedación en un centro especializado. Los niveles plasmáticos en estado estacionario se alcanzan aproximadamente en los días 4 a 5 de metadona en este ajuste (4-5 vidas medias de la droga). 7 más comúnmente los opioides de acción más corta son usados en el dolor postoperatorio tales como morfina,oxicodona y posiblemente buprenorfina en el contexto de la analgesia multimodal que combina analgésicos no opioides como paracetamol (acetaminofén) y antiinflamatorios no esteroideos si estuvieran indicados.
Ventajas
La duración de acción prolongada única de la metadona da como resultado menores requerimientos de opiáceos posoperatorios y menos puntuaciones de dolor comparado con opioides tal como fentanilo. 1,2 Se disminuye la necesidad de dosis de ‘rescate’ después de la operación, la usar de metadona intraoperatoriamente se atenúa la depresión respiratoria, náuseas y vómitos y la desarrollo de íleo. Es más,la satisfacción del paciente y la percepción de la calidad de analgesia son mejores comparado con los opioides tradicionales3 La metadona ha sido investigada en cirugías cardíaca, espinal, ginecológica y abdominal superior , demostrando una disminución de los opioides totales solicitados en la recuperación y una disminución de la intensidad del dolor. 2,3,5 Dosis más bajas de metadona (0,1 mg/kg) han sido probadas en cirugía ambulatoria (p.ej, colecistectomía laparoscópica) obteniéndose similares beneficios. 2
La analgesia prolongada de la metadona y la combinación única de acciones sobre el sistema nervioso central (inhibición de NMDA,potenciación de NA y 5 HT) es beneficioso para disminuir el dolor severo y el riesgo subsiguiente de dolor persistente y/o neuropático. La activación NMDA resulta en sensibilización central e inducción de alodinia, hiperalgesia y un estado de dolor sostenido. Se postula que la actividad antagónica de la metadona (similar a la ketamina) en el preoperatorio puede disminuir el riesgo de transición de dolor agudo a crónico y el desarrollo de sintomatología neuropática. 5 La metadona también ofrece ventajas para las personas que acuden a cirugía con antecedentes de uso crónico de opioides al superar la tolerancia a los efectos de los opioides y ofrecer en el perioperatorio la rotación opioide.
Precaución y limitaciones
El uso de metadona es sofisticado y complejo en comparación con la terapia con opiáceos convencionales. Al utilizar Metadona se debe estar atento a la aparición de efectos adversos.
Teóricamente, los efectos prolongados de la metadona tienen el potencial de causar depresión respiratoria aguda y/o prolongada. Se cree que el riesgo de toxicidad es mayor en el inicio, o en la variación de la dosis, particularmente en el aumento, ya que el estado estacionario y el pico los efectos analgésicos pueden no ocurrir hasta 5 días después del inicio. Un estudio de cohorte retrospectivo mostró que el sexo masculino, la edad aumentada , la puntuación alta de la Sociedad Estadounidense de Anestesiología y el nuevo inicio posoperatorio de metadona se asociaron con depresión respiratoria. 9 Afortunadamente, todos los estudios revisados en la literatura comparando metadona aotro opiáceos perioperatorios no han observado diferencias en la incidencia de depresión respiratoria o eventos hipóxicos. 2,9 Por lo tanto, Al igual que en el manejo convencional de opioides, es prudente admitir pacientes de mayor riesgo, como los que tienen obesidad mórbida,tienen apnea obstructiva del sueño, disfunción renal o hepática y adultos mayores a una unidad de alta dependencia después de la cirugía, donde se monitorice la saturación de oxígeno, la frecuencia respiratoria. Alternativamente requerirá durante la noche saturometría y vigilancia por enfermería. Es importante si se utilizara naloxona, recordar que la vida media de la Naloxona (90 minutos) es significativamente menor que la de la Metadona (35 horas) Por lo que si esta se utilizara requerirá una infusión continua. 2
Si bien la metadona puede prolongar los intervalos QTc en dosis altas o con el uso continuo, una sola dosis en bolo de metadona no haestado asociado con a mayor incidencia de eventos cardíacos. 2,8 El uso crónico o altas dosis de metadona oral mayor de 120 miligramos pordía, particularmente en combinación con otro factor de riesgo (tabla 1) pueden causar frecuentemente prolongación del QTc, como torsade de pointes y muerte súbita. Un análisis retrospectivo a de 2735 pacientes demostraron que el principal fármaco que provocó trastornos cardíacos vinculados a la prolongación del QTc fue la Metadona. Se recomienda que los pacientes tratados con esta tengan un monitoreo con un electrocardiograma diario.2,7,10
La Metadona interactúa con inductores e inhibidores de CYP2B6 (antipsicóticos, antimicóticos, antibióticos) y tiene efecto sinérgico con otros fármacos (como benzodiazepinas, agentes tricíclicos, etanol). Está relativamente contraindicado en pacientes con riesgo de síndrome serotoninérgico por la utilización de otros fármacos con efecto serotoninérgico. 7
BUPRENORFINA
Mecanismo de Acción
La buprenorfina, un opioide semisintético, es un agonista mu parcial de acción central y un antagonista kappa y delta4,11-14 Tiene una alta afinidad por los 3 receptores opioides. Sus propiedades agonistas-antagonistas son únicas y le confieren numerosas ventajas para su uso.
Formulaciones
La buprenorfina está disponible para uso oral, sublingual, intramuscular, transdérmico, epidural, intratecal y parenteral. La biodisponibilidad de la buprenorfina oral es extremadamente baja debido al metabolismo de primer paso; por lo tanto, no se recomienda la dosificación oral sino su usopor vía sublingual y transdérmico. 4
Farmacocinética
Absorción, Distribución
La biodisponibilidad de la buprenorfina es 15% a 50% en parche transdérmico y 30% cuando se administra por vía sublingual. 4
Metabolismo, Excreción
La buprenorfina se metaboliza en el hígado a través del sistema del citocromo P450 a un metabolito activo, la norbuprenorfina. norbuprenorfinaes 25% menos potente que la buprenorfina y puede ser causa de depresión respiratoria. 4 Ambas, buprenorfina y norbuprenorfinason metabolizadas en la hígado, y la mayoría (70%) es excretado en heces. 4
Importancia Farmacodinámica
Los efectos clínicos de la buprenorfina son dependientes en la vía de administración (referirse a Tabla 2).
Sistema Nervioso Central
A pesar de ser un agonista-antagonista la buprenorfina no tiene efecto techo en la analgesia.11,12,14 La acción y la alta afinidad reflejan sus efectos analgésicos potentes y prolongados y su capacidad para desplazar a los agonistas opioides completos de receptores mu 14 El antagonismo kappa explica la disminución del síndrome de abstinencia, sedación y potencial de abuso. 4,11 El significado de los efectos deltaestán completamente dilucidados. 11
Sistema Respiratorio
Se creía que la buprenorfina tenía efecto “techo” en sus efectos depresores respiratorios a dosis crecientes.11,12,15 Sin embargo, revisiones sistemáticas recientes no encontraron diferencias importantes en la depresión respiratorio entre buprenorfina y morfina. 15 Por lo tanto, el potencial de efectos adversos significativos sobre la función respiratoria debe ser estrechamente supervisado.
Renal
Los niveles de buprenorfina no parecen acumularse en pacientes con insuficiencia renal y pueden usarse como opción frente a los opiáceos con metabolitos activos (p. ej., morfina), que pueden acumularse y aumentar el riesgo de toxicidad. 4,15 La buprenorfina no puede serdializada.
Otro Efectos
Manifestaciones cutáneas tal como dermatitis de contacto pueden ocurrir la formulación transdérmica. 11
Solicitud Clínica y Evidencia
Dosificación Clínica
La buprenorfina es utilizada en el postoperatorio agudo.
La buprenorfina sublingual se administra de 200 a 400 mg cada 6 horas (equivalente a 8–16 miligramos de oral morfina; ver Tabla 2) a un máximo de 2400 mg/d. La buprenorfina parenteral generalmente se inicia en el posoperatorio como bolos de rescate o en un sistema de administración controlado por el paciente (analgesia controlada por el paciente). El actual régimen de analgesia controlada por el paciente en el consultorio de la institución del autor incluye bolos de 30 mg bolos con intervalo de cierre de 10 minutos.
Los parches transdérmicos son un alternativa conveniente para un tratamiento postoperatorio prolongado pero debería ser instituido y manejado solo bajo la supervisión de un servicio especializado en dolor. No deben ser considerados en el Manejo del dolor agudo. La buprenorfina transdérmica puede tardar de 24 a 48 horas en alcanzar el estado estacionario, 13 durante ese periodo la aparición de dolor irruptivo puede requerir el uso de buprenorfina sublingual . Si la analgesia del parche necesita ser convertido a opioides vía oral después 7días, el fármaco deberá comenzar a administrarse a las 24 horas después de retirado el parche. 13
Ventajas
La buprenorfina es un agente analgésico potente con efectos prolongados después de una cirugía mayor. Es igualmente eficaz que la morfina en el administración en dolor agudo después de cirugías cardíaca, abdominal, ginecológico y ortopédica. 11,14 Los síntomas de abstinencia después el cese de la terapia suelen ser más leves, y la disforia y los efectos psicomiméticos son limitados. 11,12 Esto puede reducir la potencial de abuso. Existe evidencia limitada que sugiere que es un antihiperalgésico 11,12,15 y puede ser beneficioso para contrarrestar las respuestas al dolor, particularmente la hiperalgesia inducida por opioides. La buprenorfina es seguro en pacientes con enfermedad renal ,sin necesidad de modificar su dosis.
Las preparaciones parenterales, sublinguales y transdérmicas permiten el tratamiento de pacientes que permanecen con suspensión de la vía oral después de la cirugía. Como después de cirugías de cabeza y cuello o intestino o en aquellos propensos a náuseas y vómitos 11 las preparaciones transdérmicas pueden tratar el dolor severo que se espera que dure varios días. 12 La necesidad reducida de dosificación frecuente es conveniente no solo para el médico sino además para el paciente quién no requiere administración de comprimidos teniendo mayor adherencia ‘ ‘.
Precaución y limitaciones
La depresión respiratoria es posible con buprenorfina, y los pacientes de alto riesgo/sintomáticos justifican la admisión a una HDU/ UCI queofrezca vigilancia de la frecuencia respiratoria y el nivel de sedación. 14 La buprenorfina debería utilizarse con extrema precaución junto con las benzodiazepinas, ya que se han reportado varias muertes en la literatura. 11,14,15 Los inductores e inhibidores del citocromo p450 pueden potenciar los efectos de la buprenorfina en el sistema nervioso central (consulte la Tabla 1).
El uso de dosis únicas de naloxona puede tener un efecto limitado sobre la depresión respiratoria inducida por buprenorfina debido a la larga duración de la buprenorfina y se requerirá una infusión de naloxona. Si se sospecha sobredosis deberá realizarse monitorizarse cercanamente monitoreado y los clínicos deberán tener un bajo umbral para recurrir a la ventilación mecánica.
Los pacientes que se presentan para cirugía con consumo previo de pueden experimentar abstinencia o dolor refractario si hacen la transición a buprenorfina debido a sus efectos agonistas mu parciales. Esta cohorte de pacientes requiere una planificación especializada, y el alcance de esta discusión es cubierto en otro artículo ATOTW.16
CONCLUSIÓN
los usar de opioides en la administración de agudo dolor es ubicuo, a pesar de las complicaciones y los eventos adversos. Metadona ybuprenorfina han sido utilizados para tratar los trastornos por consumo de opioides. A pesar de las vacilaciones de los clínicos ambas drogas opioides son una un excelente alternativa para ser administradas en el dolor agudo perioperatorio.
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