INTRODUCCION

La dexmedetomidina es un agonista altamente selectivo de los receptores α2. ejerce efectos simpaticolíticos, analgésicos y sedantes que lo hacen una opción atractiva para el mantenimiento de la sedación en la unidad de cuidado intensivo (UCI) y para la sedación consciente en adultos y niños sometidos a procedimientos quirúrgicos o diagnósticos. Este tutorial contiene la farmacología básica y práctica, así como las aplicaciones clínicas de su uso en el ambiente perioperatorio. Para su uso en UCI puede consultar el tutorial reciente acerca de este tema (El ATOTW 454). ¹

ESTRUCTURA, PRESENTACION Y DOSIFICACION

La dexmedetomidina es el isómero dextrógiro activo de la medetomidina, un compuesto imidazolínico utilizado como un sedante y analgésico en veterinaria. Se dispone como una solución clara incolora de 100 μg-ml^-1 dexmedetomidina hidroclórica, que usualmente se diluye² en solución salina para dejar en una concentración de 4 μg-ml^-1 u 8 μg-ml^-1. Su dosificación varía dependiendo de su uso, sin embargo, la dosis más común para sedación consciente es de 0.2 – 1.4 μg-kg^-1-h^-1 con o sin una dosis de carga de 1 μg/kg administrada en 10 minutos.

FARMACOCINETICA

Administración y absorción

Aunque únicamente está autorizada para uso intravenoso, se han descrito múltiples vías de administración de la dexmedetomidina, Incluyendo oral, intranasal bucal y como un aditivo en los bloqueos neuro axiales y periféricos. Su uso oral está limitado por su extenso metabolismo de primer paso.

Distribución

Cuando se administra de manera intravenosa, la dexmedetomidina describe una cinética de 2 compartimientos con una distribución rápida, que incluye el paso a través de la barrera hematoencefálica y la placenta.² Está altamente ligado a las proteínas y en su estado estable, el volumen de distribución en los adultos sanos de aproximadamente 1 a 2 l/kg, sin embargo, esto es mayor en neonatos y niños y puede variar ampliamente en pacientes críticos.

Metabolismo y eliminación

El metabolismo ocurre en el hígado a través de la vía N-glucuronidación, N-metilación, y oxidación catalizada por el citocromo P450 cuyos metabolitos inactivos son excretados en la orina. La vida medie sensible al contexto de la dexmedetomidina es corta, entre 1 y 4 horas.³ Por esta razón la vida media de eliminación es similar después de una dosis única o de infusiones de más de 24 horas. Un resumen de la farmacocinética de la dexmedetomidina se puede ver en la tabla 1.

No hay diferencias mayores en la farmacocinética de la dexmedetomidina en casos de disfunción renal, aunque se ha observado prolongación de la vida media y depuración reducida con disfunción hepática.² En los obesos las infusiones basadas en el peso total pueden producir concentraciones plasmáticas supra terapéuticas. En un estudio reciente en pacientes obesos sometidos a cirugía abdominal, un régimen basado en el peso magro describió de manera adecuada la farmacocinética de la dexmedetomidina.⁴ En nuestra institución usamos el peso magro calculado por la fórmula de Janmahasatian⁵ (Figura 1) para dosificar la dexmedetomidina en cirugía bariátrica.

MECANISMO DE ACCION

La dexmedetomidina es un agonista altamente selectivo del receptor adrenérgico a₂ (a₁:a₂ razón 1:1620). La dexmedetomidina es cuatro veces más selectiva para los receptores a₂ que la clonidina ((a₁: a₂ razón 1:400). El mecanismo de acción de la dexmedetomidina en el receptor a₂ se puede ver resumido en la figura 2.

Centralmente los receptores a₂ se encuentran en la membrana presináptica de las neuronas noradrenérgicas. Como resultado su agonismo produce la inhibición de la liberación de la noradrenalina. En la vasculatura periférica el agonismo a2 produce vasoconstricción. La dexmedetomidina también parece que tiene actividad de los receptores de imidazolina (“i”) lo que contribuye a su efecto simpáticolítico, sedante y analgésico, sin embargo, los detalles de este mecanismo son limitados.

FARMACODINAMIA

Los efectos sedantes de la dexmedetomidina se cree que se producen por la activación de los receptores pre y post sinápticos a₂ en el locuscerúleo, el principal núcleo noradrenérgico en el puente.

Sus efectos analgésicos se cree que están mediados por la activación de los receptores centrales que producen una hiperpolarización y una reducción de la liberación de neurotransmisores nociceptivos como el glutamato y la sustancia P.

La dexmedetomidina tiene una selectividad para los receptores a que depende de su concentración. Esto genera una respuesta hemodinámica bifásica. Después de administrar una dosis en bolo, las concentraciones plasmáticas elevadas producen una vasoconstricción periférica mediada por los receptores a_2B que genera una elevación transitoria de la presión arterial y una caída refleja de la frecuencia cardiaca. A medida que las concentraciones caen, la activación de los receptores a₂ presinápticos en el locus cerúleo reduce la liberación de catecolaminas lo que produce una caída de la presión arterial. Un efecto similar se observa durante las infusiones. A tasas bajas de infusión la hipotensión predomina sin embargo a medida que las tasas de infusión se incrementan la presión arterial se aumenta por encima de los valores basales.⁶

Los efectos farmacodinámicos de la dexmedetomidina se resumen en la figura 3.

EFECTOS ADVERSOS, INTERACCIONES Y SUSPENSION

Los efectos adversos más comúnmente reportado por la dexmedetomidina tanto en cuidado intensivo como en las sedaciones, son la bradicardia, la hipotensión y la depresión respiratoria. La administración simultánea de la dexmedetomidina con agentes inhalatorios o intravenosos, benzodiacepinas y opioides acentúan estos efectos. Se recomienda la administración cautelosa concomitante de medicamentos que también produzcan bradicardia e hipotensión como los beta bloqueadores, ya que hay reportes de casos en los cuales hay bradicardia severa que puede terminar en asistolia.

Un efecto poco común pero muy relevante es el de la hipertermia, sin embargo, su mecanismo no se ha dilucidado. Es importante diferenciar esto en un paciente con fiebre no explicada para evitar suposiciones que puedan llevar a administraciones innecesarias de antibiótico.

Los síntomas de suspensión de la medicación incluyen hipertensión, taquicardia y agitación y han sido descritos en pacientes que reciben infusiones prolongadas de dexmedetomidina. estos fenómenos aparentemente están relacionados con tasas de infusión altas (ej. 0.8-1 mcg/kg/h) así como dosis acumuladas diarias altas (>12 mcg/kg/d). Es prudente evitar la suspensión abrupta destetando la infusión durante varias horas. Un ejemplo de un régimen de destete se muestra en la figura 4.

Con frecuencia se usa la clonidina como agente para el destete en estos contextos. Hay evidencia de bajo nivel de calidad indicando la seguridad de la clonidina para reducir la duración de los tratamientos con dexmedetomidina que pueden facilitar mantener un agonismo del receptor a2 en ambientes no críticos.⁷

SEDACION PARA PROCEDIMIENTOS

Intubación despierta con fibroscopio

Una sedación óptima es esencial para el éxito en una intubación con fibroscopio (IF). Aunque aún no sea aceptado en la práctica cotidiana, la dexmedetomidina tiene propiedades farmacológicas especiales que la hace muy atractiva para este propósito, en particular, sus mínimos efectos sobre la función respiratoria aún a dosis altas.⁶ Una revisión del 2014 de Cochrane de este tema concluyó que la dexmedetomidina disminuye la molestia del procedimiento comparada con la técnica con propofol manejado con target controlled infusion (TCI) o midazolam, y tuvieron tiempos de intubación similares.⁸ Está se asoció a menor obstrucción de la vía aérea comparada con propofol administrado con TCI, ⁸y no hubo un aumento significativo de los efectos cardiovasculares adversos comparado contra fentanil, midazolam o propofol. ⁸ Un estudio que comparó el remifentanilo contra la dexmedetomidina para IF encontró que el grupo con dexmedetomidina tuvo mayor incidencia de recuerdo, y requirió más intentos de intubación, pero hubo menos episodios de hipoxemia que en el grupo con remifentanilo. ⁹ Interesantemente, encontramos pocos estudios comparando el remifentanilo contra la dexmedetomidina para IF, lo cual es un aliciente para hacer estudios en el futuro. En la tabla 2 se muestra un esquema propuesto para el uso de dexmedetomidina para IF.

Sedación en pacientes pediátricos

Someter a niños pequeños a estudios de resonancia nuclear magnética (RNM) requiere planeación y habilidad para obtener imágenes óptimas útiles para el diagnóstico. La sedación consciente con dexmedetomidina está adquiriendo gran popularidad sobre la anestesia general para este propósito. Un metaanálisis del año 2020 empleando dexmedetomidina intranasal para la sedación procedimental en pediatría, encontró que ésta permite sedación efectiva tanto para procedimientos dolorosos o no. De hecho, puede ser superior al midazolam y al hidrato de cloral. ¹⁰Una ventaja adicional de la dexmedetomidina intranasal es su mejor sabor comparado con el midazolam oral. Ver tabla 3 para el régimen sugerido en estos contextos

Premedicación

La dexmedetomidina es una herramienta útil para la premedicación en niños y adultos previo a la anestesia general. En nuestra institución utilizamos 2 mcg/kg de dexmedetomidina no diluida (100 mcg/ml) a través de un dispositivo de atomización en los niños. En los adultos se recomienda una dosis reducida (1.5 mcg/kg). Hemos encontrado que utilizar una jeringa más pequeña (por ej. 1ml) permite una mejor atomización que debe hacerse al menos 40 minutos antes para lograr el efecto óptimo.

USO INTRAOPERATORIO

La dexmedetomidina ha demostrado su favorabilidad para uso intraoperatorio por los efectos benéficos sobre la respuesta al estrés durante la cirugía, y como un adyuvante analgésico y como un potencial agente profiláctico para el delirio postoperatorio y la agitación.

Atenuación de la respuesta al estrés en cirugía

El uso de la dexmedetomidina se asocia a reducción en los niveles de adrenalina, noradrenalina y cortisol en pacientes sometidos a varios tipos de cirugías. ¹¹ Inclusive, la dexmedetomidina parece tener un efecto favorable sobre los niveles de las células inmunes y los niveles de citoquinas inflamatorias. ¹¹ Se ha demostrado que el uso concomitante de la dexmedetomidina durante anestesia general para cirugía abdominal mayor puede atenuar la respuesta al estrés tanto como la combinación de anestesia general y epidural, por lo que puede ser una opción en pacientes en quienes la técnica neuroaxial no es posible. ¹² Aunque existe un beneficio claro del uso de la dexmedetomidina en términos de inflamación y sus marcadores, la asociación del estrés perioperatorio, la inflamación y los desenlaces clínicos aún no aclarado.

Delirio postoperatorio y agitación

La dexmedetomidina modifica múltiples de los contribuyentes al delirium, incluyendo la inflamación, el dolor, mejora en los ciclos de sueño y vigilia además de permitir reducir agentes inductores del delirium como los opioides. Metaanálisis recientes han demostrado una reducción del delirium postoperatorio en una variedad de pacientes tratados con dexmedetomidina intraoperatoria. ¹³ Los momentos de administración, dosificación y duración de las infusiones variaron significativamente por lo que hay evidencia insuficiente para generar conclusiones acerca del efecto de dexmedetomidina sobre la duración de la ventilación mecánica, estancia en UCI u hospitalaria.

Adjunto analgésico

Cuando se compara con el remifentanilo, la dexmedetomidina intraoperatoria parece ser superior para reducir los puntajes de dolor y requerimientos de opioides hasta 24 horas postoperatorias, con menor hipotensión escalofrío y náusea. ¹⁴ Globalmente la evidencia actual es débil lo que explica que no se haya adoptado universalmente esta técnica, sin embargo, en los casos en los que el uso de opioide postoperatorio sea indeseable por ejemplo en cirugía bariátrica, la dexmedetomidina intraoperatoria puede tener un lugar como parte de un régimen multimodal ya sea libre o bajo de opioides. En nuestra institución la dexmedetomidina forma parte estándar de la anestesia en cirugía bariátrica, usamos una dosis de carga de 0.6 mcg/kg administrados en un periodo de 15 minutos seguidos de una infusión de 0.5-1 mcg/kg/hr (máximo 1.5 mcg/kg/hr) durante todo el caso. Ver tabla 4 para el régimen de dosificación.

Anestesia regional

La dexmedetomidina ha demostrado ser útil como un adyuvante en los bloqueos periféricos y neuronales. La adición de la dexmedetomidina a los anestésicos locales en los bloqueos nerviosos periféricos ha demostrado prolongar significativamente la duración de la analgesia por cerca de 5 horas. El bloqueo motor también se prolonga y mientras la dexmedetomidina perineural no parece ser neurotóxica, la hipotensión y bradicardia pueden ser más comunes cuando se usa. ¹⁵ La dosis óptima de la dexmedetomidina como adyuvante en los bloqueos nerviosos periféricos no se ha definido, sin embargo, dosis en el rango de 25-150 mcg prolongan el bloqueo sensorial. El riesgo de hipotensión y bradicardia se aumenta en los pacientes en quienes se administra. En un pequeño estudio aleatorizado se encontró que la dosis de 100 mcg ofrece el mejor balance entre eficacia y seguridad. ¹⁶

Cuando se administra intratecal, la dexmedetomidina prolonga la duración del bloqueo neuro axial y puede reducir la latencia, los requerimientos analgésicos y la incidencia de escalofrío postoperatorio. Dosis de 2-20 mcg han sido utilizadas sin diferencias significativas en la duración de la analgesia o efectos adversos. ¹⁷ Asimismo, la dexmedetomidina peridural ha demostrado prolongar la analgesia y reducir las escalas de dolor y el tiempo de inicio en una variedad de pacientes, cuando se combina con las dosis comúnmente utilizadas de anestésicos ya sea en bolo o en infusión continua. ¹⁸ Las dosis de bolo publicadas oscilan entre 0.5-1 mcg/kg en 10-20 ml de anestésico local. Un estudio en analgesia peridural obstétrica encontró que concentraciones mayores a 0.75 mcg/ml en ropivacaína al 0.1% aumentaron la incidencia de bloqueo motor. ¹⁹

Cirugía Maternofetal

La publicación de múltiples estudios en animales, incluyendo primates no humanos respecto al potencial efecto lesivo de los anestésicos inhalados ha generado preocupación. Afortunadamente la mayoría de estos ensayos sugiriendo efectos lesivos en el cerebro en desarrollo utilizaron concentraciones altas o exposiciones prolongadas a los anestésicos inhalados muy superiores a las utilizadas en la práctica clínica rutinaria. Por otro lado, los experimentos clínicos han demostrado que la dexmedetomidina tiene un efecto anti apoptótico en los modelos animales con lesión cerebral perinatal. por ello la dexmedetomidina ha sido propuesta como parte de la estrategia neuro protectora para reducir el daño al feto durante la anestesia general materna. ²⁰