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General Topics

Tutoriel 469

Utilisation péri-opératoire de la dexmédétomidine

Auteurs:

  • Gillian Crowe, Registrar in Anaesthesia, Connolly Hospital Blanchardstown, Dublin, Ireland.
  • Ben Atterton, Registrar in Anaesthesia, Rotunda Hospital, Dublin, Ireland
  • Louise Moran, Consultant Anaesthetist, Letterkenny University Hospital, Donegal, Ireland

Edité par: Dr. Alex Konstantatos

Adresse de l’auteur correspondant: gcrowe@tcd.ie

Traduit Par:  Francoise Labat

5 avril 2022

POINTS CLÉS

  • La dexmédétomidine est un agoniste hautement sélectif des ∝2-adrénorécepteurs avec de multiples applications en anesthésie et en médecine intensive
  • La dexmédétomidine exerce ses effets via l’inhibition de la libération de noradrénaline dans les neurones noradrénergiques. Les effets secondaires sont dose-dépendants et comprennent la bradycardie et l’hypotension.
  • En raison de ses effets sympatholytiques, analgésiques et sédatifs, la dexmédétomidine est une option attrayante pour la prémédication et la sédation procédurale chez les adultes et les enfants.
  • La dexmédétomidine peut être utilisée comme analgésique auxiliaire dans les cas où une économie opioïde est souhaitée, par exemple une chirurgie bariatrique.
  • La dexmédétomidine a un rôle croissant en association à l’anesthésie régionale et neuraxiale

INTRODUCTION

La dexmédétomidine est un agoniste hautement sélectif des récepteurs α2-adrénergiques. Il exerce des effets sympatholytiques, analgésiques et sédatifs qui en font une option attrayante pour le maintien de la sédation dans l’unité de soins intensifs (USI) et pour la sédation consciente des adultes et des enfants lors d’interventions diagnostiques ou chirurgicales. Ce tutoriel couvrira la pharmacologie de base et pratique ainsi que ses applications cliniques dans le contexte périopératoire. Veuillez consulter le récent tutoriel sur l’utilisation de la dexmédétomidine en soins intensifs (ATOTW 454) pour son utilisation dans la sédation en soins intensifs.

STRUCTURE, PRÉSENTATION ET DOSAGE

La dexmédétomidine est l’isomère dextro actif de la médétomidine, un composé imidazole utilisé comme sédatif vétérinaire et analgésique. Il est présenté sous la forme d’une solution limpide et incolore de 100μ g.ml-1 de chlorhydrate de dexmédétomidine, qui est généralement diluée avec une solution de chlorure de sodium 0,9% à une concentration de 4μ g.ml-1 ou 8μ g.ml-1 1. Le dosage varie en fonction de son utilisation, mais le schéma posologique le plus courant pour la sédation consciente implique une perfusion de 0,2 à 1,4 µg.kg-1,hr-1 avec ou sans dose de charge initiale de 1 µg.kg-1 sur 10 minutes.

PHARMACOCINÉTIQUE

Administration/Absorption

Bien qu’elle ne soit autorisée que pour une utilisation intraveineuse (IV), plusieurs voies d’administration de la dexmédétomidine ont été décrites, y compris par voie orale, intranasale, intramusculaire, buccale et comme additif dans les blocs nerveux neuraxiaux et périphériques. L’utilisation orale est limitée par son métabolisme de premier passage important.

 

Distribution

Lors de l’administration IV, la dexmédétomidine présente une cinétique à deux compartiments avec une redistribution rapide, y compris à travers la barrière hémato-encéphalique et le placenta1. Il est fortement lié aux protéines et à l’état d’équilibre, le volume de distribution chez les adultes en bonne santé est d’environ1-2L.kg-1, mais cela augmente chez les nouveau-nés et les enfants et peut varier considérablement chez les patients gravement malades.

 

Métabolisme et élimination

Le métabolisme a lieu dans le foie via la N-glucuronidation, la N-méthylation et l’oxydation catalysée par le cytochrome P450 en métabolites inactifs qui sont principalement excrétés dans l’urine. La demi-vie contextuelle estimée de la dexmédétomidine est courte entre 1 et 4 heures2. La demi-vie d’élimination est similaire après une dose unique ou des perfusions de plus de 24 heures. Un résumé de la pharmacocinétique de la dexmédétomidine se trouve dans le tableau 1.

Aucune différence majeure dans la pharmacocinétique de la dexmédétomidine n’a été observée dans l’insuffisance rénale, mais une prolongation de la demi-vie et une clairance réduite ont été observées dans l’insuffisance hépatique1. En ce qui concerne l’obésité, les perfusions basées sur le poids corporel réel (ABW) peuvent produire des concentrations plasmatiques suprathérapeutiques. Un schéma posologique adapté au poids corporel maigre (LBW) a décrit de manière adéquate la pharmacocinétique de la dexmédétomidine dans une étude récente impliquant des patients obèses subissant une chirurgie abdominale3. Dans notre institution, nous utilisons le poids corporel maigre calculé par la formule de Janmahasatian4 (figure 1) pour l’administration de la dexmédétomidine pendant la chirurgie bariatrique.

 

MÉCANISME D’ACTION

La dexmédétomidine est un agoniste hautement sélectif des α 2-adrénorécepteurs (ratio α12 : 1:1620). La dexmédétomidine est environ 4 fois plus sélective pour les α 2-adrénorécepteurs que la clonidine (ratio α12 1:400). Le mécanisme d’action de la dexmédétomidine au α 2-adrénorécepteur est résumé dans la figure 2.

Au niveau du système nerveux central, les α 2-adrénorécepteurs se trouvent sur la membrane présynaptique des neurones noradrénergiques. Ainsi, l’effet agoniste entraîne une inhibition de la libération de noradrénaline. Dans le système vasculaire périphérique, l’effet agoniste du α 2-adrénorécepteur provoque une vasoconstriction. La dexmédétomidine semble également avoir une certaine activité au niveau des récepteurs de l’imidazoline ou « I », ce qui contribue également à ses effets sympatholytiques, sédatifs et analgésiques, mais la connaissance de ce mécanisme est limitée.

 

PHARMACODYNAMIQUE

On pense que les effets sédatifs de la dexmédétomidine résultent de l’activation des récepteurs pré et post-synaptiques α 2-adrénergiques dans le locus coeruleus, le noyau noradrénergique principal pontique.

On pense que ses effets analgésiques sont médiés par l’activation des récepteurs nociceptifs centraux, entraînant une hyperpolarisation des interneurones et une réduction de la libération de neurotransmetteurs nociceptifs tels que le glutamate et la substance P.

La dexmédétomidine démontre une sélectivité α-adrénergique dépendante de la concentration. Cliniquement, il en résulte une réponse hémodynamique biphasique. Après une dose en bolus, des concentrations plasmatiques élevées provoquent une vasoconstriction périphérique médiée par un effet α2B, provoquant une augmentation transitoire de la pression artérielle et une réduction réflexe de la fréquence cardiaque. À mesure que les concentrations diminuent, l’activation des récepteurs adrénergiques pré-synaptiques α2 dans le locus coeruleus réduit la libération de catécholamines, ce qui entraîne une chute de la pression artérielle. Un effet similaire est également observé lors des perfusions. À de faibles débits de perfusion, l’hypotension prédomine et quand les débits de perfusion augmentent la pression artérielle s’élève et peut dépasser la valeur initiale5.

Les effets pharmacodynamiques de la dexmédétomidine sont résumés dans la figure 3.

 

EFFETS INDÉSIRABLES, INTERACTIONS ET SEVRAGE

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de l’utilisation de la dexmédétomidine en USI et sédation procédurale comprennent la bradycardie, l’hypotension et la dépression respiratoire. L’administration concomitante de dexmédétomidine avec des agents anesthésiques par inhalation et par voie intraveineuse, des benzodiazépines et des opioïdes accentuera ces effets. L’utilisation concomitante d’agents bradycardisants et hypotenseurs, tels que les β bloqueurs doit être prudente car il y a eu des cas rapportés dans la littérature de bradycardies sévères jusqu’à l’asystolie.

Un effet indésirable rare mais significatif de la dexmédétomidine est l’hyperthermie, mais le mécanisme exact n’est pas encore clair. Il s’agit d’un diagnostic différentiel important chez un patient atteint de fièvre inexpliquée par rapport aux hypothèses infectieuses, ces dernières pouvant entraîner une exposition inutile aux antibiotiques.

 

Des symptômes de sevrage, notamment de l’hypertension, de la tachycardie et de l’agitation, ont été décrits chez des patients recevant des perfusions prolongées de dexmédétomidine. Ces phénomènes semblent être liés à des débits de perfusion plus élevés ( > 0.8mcg.kg-1.hr-1) et à des doses quotidiennes cumulatives ( > 12mcg.kg-1.jour-1). Il est prudent d’éviter l’arrêt brutal de la perfusion en sevrant la perfusion sur plusieurs heures. Un exemple de protocole de sevrage est fourni ci-dessous dans la figure 4.

 

La clonidine est souvent utilisée comme une alternative dans le sevrage progressif. Des données de faible niveau de preuve suggèrent que la clonidine est une option sûre pour réduire la durée du traitement par dexmédétomidine et son sevrage et peut faciliter la poursuite des α 2-agonistes dans un environnement de soins non critiques6.

SÉDATION PROCÉDURALE

Intubation vigile par fibroscopique vigile

Une sédation optimale est la clé du succès d’une intubation vigile par fibroscopie. Bien que son utilisation ne soit pas encore très répandue dans la pratique courante, la dexmédétomidine possède des propriétés pharmacologiques uniques qui la rendent attrayante pour cette procédure, notamment par ses effets minimes sur la fonction respiratoire même à fortes doses5. Une revue Cochrane de 2014 sur ce sujet a révélé que la dexmédétomidine diminuait l’inconfort procédural par rapport à l’utilisation du Propofol en mode AIVOC (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration) ou du midazolam, et présentait des temps d’intubation similaires7. Il y avait moins d’obstruction des voies respiratoires par rapport au propofol AIVOC7. Il n’y avait pas d’augmentation significative des effets indésirables cardiovasculaires par rapport aux techniques à base de fentanyl, de midazolam ou de propofol7. Une étude comparant le rémifentanil à la dexmédétomidine pour l’intubation vigile par fibroscopie a révélé que le groupe dexmédétomidine avait un taux de mémorisation peropératoire plus élevé et nécessitait plus de tentatives d’intubation, mais que des saturations en oxygène plus faibles étaient observées dans le groupe du rémifentanil8. A noter, il y a peu de données dans la littérature comparant la dexmédétomidine au rémifentanil pour l’intubation vigile sous fibroscopie, ceci est à considérer pour les recherches futures. Voir le tableau 2 pour le schéma posologique suggéré pour la dexmédétomidine dans l’intubation vigile sous fibroscopie.

Sédation procédurale pédiatrique (p. ex. IRM)

Réaliser une imagerie par résonance magnétique (IRM) chez les jeunes enfants nécessite une planification et des compétences pour s’assurer que des images optimales soient obtenues à des fins diagnostiques. La sédation consciente à la dexmédétomidine gagne en popularité par rapport à l’anesthésie générale (AG) dans cette indication. Une méta-analyse de 2020 sur l’administration de dexmédétomidine intra-nasale pour la sédation procédurale en pédiatrie a montré une sédation efficace pour les procédures douloureuses et non douloureuses et peut même être supérieure au midazolam et à l’hydrate de chloral9. Un avantage supplémentaire de la dexmédétomidine intra-nasale est son goût par rapport au midazolam oral qui peut être difficile à administrer en raison de son goût désagréable. Voir le tableau 3 pour un schéma posologique suggéré à utiliser dans ce contexte.

 

Prémédication

La dexmédétomidine est un outil utile pour la prémédication des enfants et des adultes avant l’AG. Dans notre institution, nous utilisons 2µg.kg-1 de dexmédétomidine non diluée (100 µg.ml-1) via un vaporisateur nasal (atomiseur) pour les enfants. Pour les adultes, une dose réduite est conseillée, c’est-à-dire 1,5 μ g.kg-1. Nous avons constaté que l’utilisation de la seringue la plus petite possible (par exemple 1 ml) permet une meilleure atomisation et qu’un minimum de 40 minutes est nécessaire pour un effet optimal.

UTILISATION PEROPÉRATOIRE

La dexmédétomidine s’est révélée prometteuse pour une utilisation peropératoire, notamment pour ses effets positifs dans la réponse au stress chirurgical, en tant qu’analgésique auxiliaire et en tant qu’agent prophylactique pour le delirium et l’agitation postopératoires.

 

Atténuation de la réponse au stress à la chirurgie

L’utilisation de la dexmédétomidine en médecine péri-opératoire est associée à une diminution des taux d’adrénaline, de noradrénaline et de cortisol chez les patients subissant diverses chirurgies10. De plus, la dexmédétomidine semble avoir un effet favorable sur le système immunitaires et les taux de cytokines inflammatoires10. Il a été démontré que l’utilisation concomitante de dexmédétomidine au cours d’une anesthésie générale pour une chirurgie abdominale majeure peut atténuer la réponse au stress de façon comparable à la péridurale combinée à l’anesthésie générale, et peut donc être une option chez les patients chez lesquels une technique neuraxiale n’est pas possible11.  Bien qu’il y ait un avantage clair de l’utilisation de la dexmédétomidine en termes d’inflammation et de marqueurs de celle-ci, l’association avec le stress périopératoire, l’inflammation et les résultats cliniques n’est pas encore claire.

 

Délirium et agitation postopératoires

La dexmédétomidine modifie plusieurs facteurs contribuant au délire, notamment l’inflammation, la douleur, la promotion des cycles naturels veille-sommeil et l’utilisation d’agents induisant le délire tels que les opioïdes. Des métalyses récentes ont démontré une réduction du delirium postopératoire chez différents patients traités par dexmédétomidine en peropératoire12. Cependant, le moment, la posologie et la durée de la perfusion variaient considérablement, et il n’y avait pas suffisamment de preuves pour tirer des conclusions sur l’effet de la dexmédétomidine sur la durée de la ventilation mécanique ou la durée de séjour en unité de soins intensifs ou la durée d’hospitalisation.

 

Complément analgésique

Par rapport au rémifentanil, la dexmédétomidine peropératoire semble être supérieure pour réduire les scores de douleur et les besoins en opioïdes jusqu’à 24 heures après l’opération, avec moins d’hypotension, de frissons et de nausées13. Dans l’ensemble, les preuves actuelles sont faibles, ce qui peut expliquer le manque d’adoption universelle de cette technique, mais dans les cas où l’utilisation d’opioïdes postopératoires n’est pas souhaitable, par exemple lors d’une chirurgie bariatrique, la dexmédétomidine peropératoire peut jouer un rôle au sein d’un régime multimodal sans opioïdes / épargneur en opioïdes. La dexmédétomidine fait partie de l’anesthésie bariatrique standard de notre établissement ; nous utilisons une dose de charge de 0.6mcg.kg-1 administrée pendant 15 minutes suivie de 0,5 à 1mcg.kg-1.h-1 (maximum 1.5mcg.kg-1,heure-1) pendant toute la durée de la procédure.  Voir le tableau 4 pour le schéma posologique suggéré.

Anesthésie régionale

La dexmédétomidine a montré une certaine utilité en tant qu’adjuvant dans les blocs nerveux périphériques et neuraxiaux. Il a été démontré que l’ajout de dexmédétomidine aux anesthésiques locaux dans les blocs nerveux périphériques prolonge la durée de l’analgésie d’environ 5 heures. Le bloc moteur est également prolongé et, bien que la dexmédétomidine périneurale ne semble pas causer de neurotoxicité, l’hypotension et la bradycardie peuvent être plus fréquentes lorsqu’elle est utilisée14. La dose optimale de dexmédétomidine en complément du bloc nerveux périphérique n’a pas été entièrement élucidée, mais des doses comprises entre 25 et 150 μg prolongeront le blocage sensitif. Le risque d’hypotension et de bradycardie est augmenté chez les patients traités par dexmédétomidine périneurale. Une dose de 100 μg a été suggérée par les auteurs d’un petit essais contrôlé randomisé, comme le meilleur compromis entre l’efficacité et l’innocuité15.

Lorsqu’elle est administrée par voie intrathécale, la dexmédétomidine prolonge la durée du bloc neuraxial et peut réduire le temps d’installation et les besoins en analgésiques, ainsi que l’incidence des frissons postopératoires. Des doses de 2 à 20 μg ont été utilisées sans différences significatives sur la durée de l’analgésie ou les effets indésirables16. De même, il a été démontré que la dexmédétomidine épidurale prolonge l’analgésie et réduit les scores de douleur et le temps d’installation chez différents patients lorsqu’elle est associée à des anesthésiques locaux traditionnels, soit sous forme de bolus ou de perfusion continue17. Les doses de bolus dans la littérature varient de 0,5 à 1 μ g.kg-1 dans 10 à 20 ml d’anesthésique local. En perfusion, une étude sur la péridurale en obstétrique a révélé que des concentrations supérieures à 0,75 μ g.ml-1 dans la ropivacaïne à 0,1% entraînent une incidence accrue du bloc moteur18.

 

Chirurgie materno-fœtale

Suite à la publication de plusieurs études chez l’animal, y compris chez les primates, des préoccupations quant aux effets nocifs possibles des anesthésiques par inhalation sur le développement du cerveau, ont été soulevées. Heureusement, la plupart des essais précliniques suggérant des effets nocifs sur le cerveau en développement, ont utilisé des concentrations élevées ou une exposition prolongée à des anesthésiques volatils bien au-delà de ce qui se produit dans la pratique clinique de routine. Les premières études expérimentales ont montré que la dexmédétomidine exerce un effet anti-apoptotique dans des modèles animaux de lésions cérébrales périnatales, c’est pourquoi la dexmédétomidine a été proposée dans le cadre d’une stratégie neuroprotectrice visant à réduire les dommages causés au fœtus pendant l’anesthésie générale maternelle19.

CONCLUSION

La dexmédétomidine est un médicament unique et polyvalent avec de multiples applications en soins intensifs et en anesthésie. Une compréhension approfondie de son mécanisme d’action et des effets secondaires potentiels permettra aux praticiens de l’utiliser en toute sécurité et efficacité. D’autres recherches sont nécessaires pour explorer son utilisation dans de nouveaux domaines tels que l’intubation vigile sous fibroscopie et dans le cadre de régimes d’épargne morphiniques.

RÉFÉRENCES

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