INTRODUÇÃO

A vasopressina, também conhecida como hormônio antidiurético ou arginina vasopressina, é um hormônio endógeno envolvido no controle homeostático da osmolalidade sérica e pressão arterial. A vasopressina é liberada pela hipófise posterior e tem ação em vários tipos de receptores. Na saúde, o efeito fisiológico predominante é o aumento da absorção de água no ducto coletor renal, reduzindo, assim, a osmolalidade sérica e aumentando o volume circulante.¹   A Figura 1 apresenta um diagrama descrevendo os mecanismos deste efeito. Entretanto, há alguns subtipos diferentes de receptores com diferentes efeitos fisiológicos que incluem vasoconstricção potente. Estas ações estabelecem um sistema fisiológico importante a ser abordado clinicamente.

O choque séptico é uma das áreas de interesse. A vasopressina proporciona um mecanismo de vasoconstricção não mediado por catecolaminas e, como tal, oferece uma opção de tratamento adicional nesta coorte. As evidências que defendem o seu uso são inconclusivas. O estudo VAAST (2008)² foi o primeiro estudo randomizado controlado a investigar os efeitos da vasopressina e os resultados mostraram um efeito poupador de noradrenalina significativo, porém o estudo não tinha evidências de redução na mortalidade.  Estudos subsequentes, entre eles o estudo VANISH (2016)³ e uma grande meta análise de dados de pacientes feita por Nagendran et al (2019),⁴ também fracassaram em apresentar melhores taxas de mortalidade nesta coorte de pacientes, embora possam demonstrar benefícios em outros parâmetros clínicos.

Este tutorial explorará a ciência básica da vasopressina e seus efeitos na saúde e na doença. Sua farmacocinética e usos clínicos serão explorados, entre eles as evidências atuais que corroboram o seu uso.

FISIOLOGIA EM SAÚDE

O corpo mantém um controle restrito da osmolalidade sérica, entre 275 e 295 mmol/kg. A osmolalidade reflete o número total de partículas dissolvidas em um quilograma de soluto, medido em mmol/kg e controla de maneira importante a água corporal total devido à permeabilidade da membrana celular à água.  Alguns mecanismos são importantes para manter isto, como a sede e a subsequente ingesta de água, a excreção de partículas osmoticamente ativas e a vasopressina.

Figura 1. Mecanismos de ação da vasopressina.

A vasopressina é um pequeno hormônio neuroendócrino nonapeptídeo produzido no núcleo supraótico e núcleo paraventricular do hipotálamo por neurônios magnocelulares.  É transportado pelo infundíbulo via axônios nervosos até o corpo celular para ser armazenado, localizado na hipófise posterior.

Em resposta ao aumento da osmolalidade sérica, a vasopressina é liberada da hipófise posterior para a circulação sistêmica, onde exerce seus efeitos.  Sua liberação também é estimulada pela estimulação simpática, redução no disparo de barorreceptores e angiotensina II.^1,5 Os receptores através dos quais ela exerce seu efeito e seus mecanismos de ação estão demonstrados na Tabela 1.

A vasopressina é um pequeno hormônio neuroendócrino nonapeptídeo produzido no núcleo supraótico e núcleo paraventricular do hipotálamo por neurônios magnocelulares.  É transportado pelo infundíbulo via axônios nervosos até o corpo celular para ser armazenado, localizado na hipófise posterior.

Em resposta ao aumento da osmolalidade sérica, a vasopressina é liberada da hipófise posterior para a circulação sistêmica, onde exerce seus efeitos.  Sua liberação também é estimulada pela estimulação simpática, redução no disparo de barorreceptores e angiotensina II.^1,5 Os receptores através dos quais ela exerce seu efeito e seus mecanismos de ação estão demonstrados na Tabela 1.

FARMACOCINÉTICA

A vasopressina está disponível em 3 formas análogos sintéticos. A Tabela 2 apresenta os usos destes análogos.

Absorção

A desmopressina é o único análogo da vasopressina que não exige administração intravenosa. A absorção é 0,25% sublingual, 0,08% a 0,16% oral, ou 10% intranasal.

Distribuição

A vasopressina e seus análogos têm pequenos volumes de distribuição: vasopressina, 0,14 L/kg; terlipressina, 0,5 L/kg; desmopressina,

0,2 a 0,32 L/kg. A vasopressina não é ligada à proteína.

Metabolismo

A vasopressina endógena é metabolizada por vasopressinases hepáticas, conferindo uma meia-vida de 10 a 35 minutos. A meia-vida da terlipressina é mais longa em 50 a 70 minutos, e a da desmopressina é mais longa ainda em 2 a 3 horas, devido à degradação enzimática mínima.

Excreção

Um total de 65% da dose administrada tanto de vasopressina como de desmopressina é excretada inalterada na urina.⁶

Tabela 1. Fisiologia do Receptor de Vasopressina1 (ACTH, hormônio adrenocorticotrópico; GPCR, receptor acoplado à proteína G)

EFEITOS COLATERAIS

A Tabela 3 apresenta efeitos colaterais comuns observados com o uso de vasopressina e seus análogos.

USOS CLÍNICOS Vasopressina em Choque Séptico Refratário a Catecolaminas

As Diretrizes Sobrevivendo à Sepse – Surviving Sepsis Guidelines – de 2016⁸ fornecem orientações para a melhor conduta prática baseada em evidências no tratamento de sepse, entre elas a fluidoterapia endovenosa, agentes antimicrobianos e suporte de vasopressor.  A noradrenalina é o atual vasopressor de primeira linha nestas diretrizes; entretanto, a vasopressina é recomendada como segunda linha em estados resistentes à catecolamina. As orientações afirmam:

Sugerimos a adição de vasopressina (até 0,03 U/min) (recomendação fraca, qualidade de evidências moderada) à norepinefrina com a intuito de elevar o MAP até o alvo, ou adicionar vasopressina (até 0,03 U/min) (recomendação fraca, qualidade de evidências moderada) para diminuir a dose de norepinefrina.

Na prática clínica, a faixa de dose de 0,01 a 0,04 U/min é frequentemente observada.⁶ Taxas de infusão mais elevadas foram associadas a taxas de isquemia de membros, digital e mesentérica. Não há uma recomendação clara em relação ao limiar de quando iniciar a vasopresssina no choque séptico refratário à catecolamina, e a iniciação de seu tratamento depende da interpretação do médico de um estado refratário à catecolamina.

Tabela 2. Análogos da Vasopressina e seus Usos Clínicos⁶

Tabela 3. Efeitos Colaterais de Vasopressina e seus Análogos^6,7

Os níveis de vasopressina no choque séptico têm sido comprovadamente mais baixos do que se imaginava, sendo que a isto se atribui o termo deficiência relativa de vasopressina.⁹ A razão disto e sua significância não são claras. O estudo VASST, um estudo randomizado controlado comparando noradrenalina com noradrenalina e vasopressina a 0,03 U/min em pacientes com choque séptico não apresentou nenhuma diferença nos desfechos.² Entretanto, em uma análise de subgrupo, os pacientes que receberam infusão de noradrealina a uma taxa de menos 15 µg/min apresentaram sobrevida aumentada com a adição de vasopressina.

O estudo VANISH³ randomizou 409 pacientes tratados por choque séptico para receberem vasopressina (com hidrocortisona ou placebo) ou noradrenalina (com hidrocortisona ou placebo). Novamente não houve nenhuma melhora na mortalidade, porém o braço da vasopressina apresentou uma redução no uso de terapia de reposição renal.  Isto pode ser explicado pela propriedade da vasopressina de constrição preferencial da arteríola renal eferente em relação à arteríola renal aferente, aumentando a pressão glomerular.

Uma meta-análise subsequente, incluindo 9 estudos com 1.324 pacientes, substanciou a falta de certeza nos dados relativos ao benefício na mortalidade.⁴ Embora a maioria dos estudos sejam eficazes na demonstração de um efeito poupador de catecolamina, efeitos benéficos sobre a morbidade e mortalidade ainda não foram comprovados. Por estas razões, as diretrizes são recomendações precárias, com variação considerável sendo observada na prática clínica.

Vasopressina em Parada Cardíaca

O uso da vasopressina em casos de parada cardíaca tem levantado interesse, o que levou à realização de vários estudos randomizados controlados.  Uma revisão da Cochrane de 26 desses estudos, envolvendo 704 participantes,examinou o uso de adrenalina, vasopressina ou uma combinação em pacientes de parada cardíaca internados ou ambulatoriais. Em comparação com a adrenalina de alta dosagem como agente único, a vasopressina como agente único ou em combinação com a adrenalina não conferiu benefícios em termos de retorno de circulação espontânea, sobrevida à internação hospitalar ou sobrevida com um desfecho neurológico favorável. Como tal, o uso de vasopressina não é corroborado pelas evidências atuais.¹⁰ A vasopressina foi retirada das diretrizes do Suporte Avançado de Vida Cardiovascular (SAVC/ACLS) para parada cardíaca em 2015 como resultado destas evidências.

Vasopressina em Intervenções Cirúrgicas

O fator de von Willebrand é uma grande glicoproteína envolvida na homeostase. É necessário para adesão plaquetária e age como uma ponte entre um subendotélio danificado e plaquetas ativadas. Também age na inibição da quebra do fator VIII, melhorando a homeostase.¹¹ A vasopressina e a desmopressina agem via receptores V2 endoteliais, resultando em aumento mediado por AMP cíclico da liberação de fator de von Willebrand, em até 5 vezes.¹² Por esta razão, a desmopressina é indicada no tratamento perioperatório da doença de von Willebrand e hemofilia A. É importante saber que a contagem de plaquetas pode cair paradoxalmente no tratamento com desmopressina em certos tipos de doença de von Willebrand (tipo IIB), por isso a administração controlada e monitorizada pode ser indicada previamente à cirurgia para avaliação da resposta. A dose necessária neste contexto é até 15 vezes mais alta do que a necessária para o diabetes insipidus (DI).

A vasopressina também é usada em casos de miomectomia e outras intervenções cirúrgicas no útero. As propriedades vasoconstrictoras observadas após a injeção intrauterina direta reduzem as taxas de sangramento local, porém frequentemente causam uma elevação correspondente na pressão arterial da qual o anestesista deve estar ciente.

O Uso de Vasopressina em Doação de Orgãos

Pacientes acometidos por morte encefálica são submetidos a alterações fisiopatológicas extensas, com profunda desregulação hormonal.  Níveis elevados de catecolaminas e níveis reduzidos de cortisol, vasopressina, insulina e hormônios tireoidianos são observados. Naqueles pacientes que doam seus órgãos após morte encefálica há, portanto, o desejo de evitar os efeitos deletérios que estas alterações podem provocar. Especialistas em doação de órgãos podem recomendar a administração de vasopressina nesses pacientes com esperança de melhorar a função dos órgãos após o transplante e, consequentemente, os desfechos do paciente. O uso da vasopressina é frequentemente recomendado, inclusive quando não é observado diabetes insipidus.  Apesar da lógica fundamental que sustenta o seu uso, as evidências são insuficientes e se baseiam, em grande parte, na opinião de especialistas.  Por esta razão, sua recomendação varia de acordo com as políticas locais e devem-se buscar informações de especialistas em doação de órgãos.¹³

Terlipressina em Varizes Esofágicas com Sangramento

O sangramento de varizes esofágicas é uma complicação da hipertensão portal com risco de vida. As veias da submucosa no terço distal do esôfago tornam-se altamente dilatadas em resposta ao aumento da pressão portal e podem sangrar profusamente para dentro do esôfago. A terlipressina exerce seu benefício neste grupo de pacientes através do agonismo do receptor V1.¹⁴ A vasoconstrição esplâncnica reduz a pressão portal, reduzindo, assim, a pressão venosa das varizes esofágicas. Com a redução da taxa de sangramento observada através deste efeito, cria-se tempo adicional para facilitar a reanimação adequada e o tratamento definitivo via intervenção endoscópica.

Uma grande meta-análise de 2018¹⁵ de 3.344 pacientes em 34 estudos randomizados controlados demonstrou que a terlipressina melhorou significativamente o controle do sangramento dentro de 48 horas, reduziu a mortalidade hospitalar, diminuiu o risco de complicações comparativamente com a vasopressina e melhorou ainda mais os desfechos quando combinada com a terapia de ligadura endoscópica

No Reino Unido, recomenda-se uma dose endovenosa de 2 mg a cada 4 horas até que o sangramento esteja controlado, diminuindo para 1 mg a cada 4 hours se necessário por um período máximo 48 horas.⁷ Os fabricantes recomendam redução da dose em pacientes com baixo peso corporal, portanto as diretrizes locais devem ser observadas.

Desmopressina em DI Craniano

O DI craniano é uma condição caracterizada pela incapacidade de secretar a vasopressina endógena, resultando em poliúria, polidipsia e noctúria. A seguir ocorre a hipovolemia, desidratação e desequilíbrio eletrolítico se não houver tratamento, devido à incapacidade do corpo de manter o equilíbrio hídrico adequado. As causas incluem cirurgia, lesão cerebral, infecção, tumores e condições hereditárias.¹⁶

Em 1913, a vasopressina foi usada pela primeira vez no tratamento do DI através da administração de extratos da hipófise posterior contendo vasopressina e oxitocina.  Somente na década de 1970 houve a introdução da desmopressina, que tinha muitas vantagens em relação à vasopressina. A desmopressina tem um perfil vasoconstritor menos potente se comparado à vasopressina e possui uma ação antidiurética mais pronunciada.  Estes fatores, somados à sua ação mais duradoura, disponibilidade de preparações orais e menos efeitos colaterais, fazem da desmopressina uma opção de tratamento mais adequada.¹⁶ Na população adulta, a dosagem oral pode variar de 0,2 to 1,2 mg por dia, em 3 doses divididas. As dosagens para administração endovenosa, sublingual e intranasal variam devido a alterações nos perfis de absorção.⁷