腹腔内热灌注化疗（HIPFC）联合 细胞减灭术的麻醉

引言

腹腔内热灌注化疗（HIPEC）是将浓缩、高温的化疗药物直接灌注入腹腔的一种治疗方式。随着医疗发展，HIPEC 联合减 瘤手术（CRS）已逐渐成为腹膜表面恶性肿瘤患者的一种有效、优选的复合疗法。以往，这类恶性肿瘤被认为是不治之症， 只能采用姑息疗法。而HIPEC 联合CRS 疗法的使用使这些患者的中位生存期和五年生存率得到提高。该技术是在将腹膜 表面肿瘤切除后即向腹腔内灌注入温度428C-438C 的化学药物。其过程会导致生理和潜在的病理变化，影响围手术期护理。

发展史

在过去的几十年里，随着CRS,HIPEC 及围术期管理，腹膜恶性肿瘤患者的治疗方式逐渐的发展和改善，见表1。

Table 1. Timeline of Developments in Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy¹

手术指征

适应症于表2 列出。

Table 2. Surgical Indications for Cytoreductive Surgery (CRS) and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC)^2,3

病人选择

对病人的适当选择是肿瘤细胞减灭完全成功的关键（表3）。基础身体情况良好，无严重心肺疾病、年龄低于70岁较为理想，然而这并非必要条件。等待进行手术时，进行CRS 和HIPEC 的患者使用化疗情况下不应有疾病进展。计分系统如Sugarbaker 发明的腹腔肿瘤指数及最新的腹腔脏器表面疾病严重分数被用于评估腹腔疾病的严重程度，进 而预测可能的结果。

Table 3. Selection Criteria for Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC) and Cytoreductive Surgery (CRS)

术前评估

与传统腔镜或开放手术过程比较，CRS 联合HIPEC 治疗伴随着腹腔温度改变和液体增加，是一 种侵入性的腹部外科方式。该方式带来的病理学影响可促使一些患者发生脏器衰竭。对拟行该 方式治疗的患者行详细的术前评估十分重要。这些病人的心脏风险和其他主要的腹部手术一样。 对患者的心肺功能详尽评估对评估患者应对术中生理改变的反应能力是必须的。心脏超声心动 图和动态心脏评估也是需要的。同时还需进行全血细胞计数、凝血功能检测、电解质检查、尿 液检查和肌酐水平的检测。此外，评估患者营养水平和术前白蛋白水平也十分重要。肾小球滤 过率的监测可用来预测HIPEC 引发患者急性肾损伤的风险。

外科技术

手术分为3 步：

1. 探查：第一步以探查开始，腹腔镜下评估疾病进展程度或者直接沿腹中线切开进入腹腔，评
   估腹腔肿瘤。
2. 减瘤术：细胞减灭术是手术的一个步骤，术者将肉眼可见的肿瘤切除。可能涉及到器官摘除。
3. 化疗药物灌注：这一步腹腔内将灌注加热的化疗药物液体。
   减瘤手术有别于单独的网膜切除术乃至完全的腹腔多器官（包括胃肠道、胰腺、脾脏、肝部

分、胆囊、卵巢、子宫）切除术。腹膜切开也是常规进行的，然而这将增加术中出血。HIPEC 可 通过开放技术或者密闭技术其中的一种进行。

开放技术（图1）通过手动搅动腹部内容物，以确保高温、细胞毒性溶液的最佳分布，然而 该技术可能由于温度丧失而使疗效下降（需要提高灌注液温度，肠道可有烫伤风险）或者次优暴 露前肠壁，这样可能会导致细胞毒性液体溢出。

Figure 1. Open technique. (From Halkia et al, ‘‘Peritoneal carcinomatosis: intraoperative parameters in open (Coliseum) versus closed abdomen HIPEC’’5; used with permission.)

与开放技术相比，密闭技术（图2）防止温度丧失，减少药物溢出，且增加了药物渗透，但 是难以使灌注液分部均匀。HIPEC 过程的持续时间取决于化学药物种类，其范围在30 分钟至2 小 时之间。

Figure 2. Closed technique. (From Halkia et al⁵; used with permission.)

HIPEC 治疗期间生理学改变

HIPEC 过程中各系统发生的生理学改变麻醉医生应该熟知。

• 心血管系统：心率和中心静脉压可升高，血压无明显变化。
• 呼吸系统：气道压升高，氧合指数下降，呼吸末二氧化碳水平升高。
• 肾脏系统：肾脏灌注下降，乳酸升高导致代谢性酸中毒。
• 高温相关凝血障碍，表现为血小板计数下降，凝血时间PT 延长，国际标准凝血比率 下降。

术中管理

液体管理

CRS 和高温化疗药物灌注期间，液体管理是很重要的。减瘤手术导致大量血液丢失，同时开 腹手术也会导致腹内液体蒸发丢失。HIPEC 引起的腹内炎症可进一步导致围术期第三间隙液体丢 失。心输出量监测、脉压监测、尿量监测以及床边监测在维持体液平衡和血流动力学稳定中十分 有用。液体丢失可用晶体、胶体补充，也可以用全血、血浆补充。晶体和胶体的选择，限制性补 液或者俞量补液的选择仍存在争议。总之，麻醉医生必须知道术中存在大量液体转移的情况并制 定一个液体管理方案，保证各个系统和区域足够的灌注。

血流动力学管理

终末器官的灌注保障至关重要。为了应对与化疗药物相关的体温升高，外围会进行扩张。这 使得心率增加以维持心输出量。在密闭技术中，由于腹内压力增加，导致气道压力和中心静脉压 力增加。用生理盐水填充腹部和化疗对肺的作用有类似的效果【3,9】。

不建议进行侵入性心输出量监测，如经食管超声或漂浮导管。然而，更多的基础监测如有创 动脉、中心静脉和尿量等都可实时有效地监测患者的血流动力学状态【3】。然而，应该谨记的 是，由于腹内压升高，中央静脉压（CVP）不能准确地表示病人的前负荷水平。使用每搏变异度 可能有助于指导在手术中的补液。

凝血功能管理

当对一个行减瘤手术和腹腔内热灌注化疗的患者进行麻醉时，有一个因素十分重要，就是可 能会有一个与治疗过程相关的显著的凝血功能障碍。大约有三分之一的患者会出现某种需要输注 血制品的凝血功能障碍【3】。根据腹膜肿瘤扩散指数所评估的疾病严重程度和出现凝血障碍的 风险之间可能存在某种联系【10】。

凝血异常可以出现在减瘤手术阶段或腹腔内高温化疗阶段。在减瘤手术阶段，可能会有大量 的失血从而需要输血，这增加了术中输血而导致的凝血功能异常的风险。在腹腔内高温化疗阶段， 体温升高、蛋白质丢失、肿瘤或化疗毒性都可使凝血功能受到损害【3，9】。

凝血功能障碍可以通过实验室检查进行监测，包括INR、APTT 和PT，以及使用血栓弹力图 （TEG）或旋转血栓弹力图（ROTEM）进行床边检测。有一些证据表明，使用了环己酸可减少在 减瘤手术中输注红细胞的需求【11】。考虑到在肿瘤外科术中输血可能与术后发病率的增加有关， 可能会采用限制性的输血政策。

体温管理

广泛减瘤术与腹腔内热灌注化疗相结合，可导致体温过低或体温过低。在减瘤术中，由于大 范围的肿瘤切除和大面积的伤口暴露，有出现低体温的风险。体温过低增加了失血和手术伤口感 染的风险，并改变了常用麻醉药物的药代动力学。必须努力防止这种体温过低的出现，可通过输 入温热的液体、空气加压的暖流器和保温毯等，以及通过监测病人的体温和室温，确保病人体温 正常【3】。在开始进行腹腔内化疗之前，人工低温可以通过降低静脉输液的温度和降低室温来 开始，以防止后续的体温过高【8】。腹腔内高温化疗的载体溶液被加热到42.8℃-43.8℃时，体 温可能上升到40.58℃。这种高温增加了机体组织的需氧量，并可能引起代谢的增加，最终导致 呼气末二氧化碳含量上升，以及随之而来的代谢性酸中毒。高体温还会使患者出现凝血障碍、肝 肾功能障碍、神经病变和癫痫发作的风险增加。在HEPEC 阶段，可以使用冷却毯和冷头巾或冷却 块来帮助降低温度。

局部麻醉的作用

术中和术后的镇痛可以通过硬膜外镇痛来实现。良好的硬膜外镇痛可以减少术中和术后的阿 片类药物的需求量。HIPEC 是一个痛苦的过程，疼痛评分与开胸手术的患者相似甚至更高。由于 许多此类患者可能已经在术前建立了多种的镇痛方案，患者自控的硬膜外镇痛在理想的情况下是 一种有效的辅助手段【12】。随着对术后通气的需求降低，硬膜外镇痛的阿片类药物节约效应降 低了肠功能紊乱和弛缓的发生率。

化疗注意事项

腹腔内进行的化疗，可以采用比耐受剂量更大的量。通过加热，可以增加细胞的渗透性和代 谢，从而增加其肿瘤的杀灭效果。

麻醉医师应该意识到化疗药物相关的副作用。除了常见的过敏反应，如脸红、恶心和呕吐， 还应考虑化疗药物的直接心脏毒性作用。特别是顺铂引起的QT 间隔的延长，还曾出现无脉性室 性心动过速的病例报告。顺铂的肾脏毒性以及预防肾脏损伤也很有必要进行关注。其他目前常用 的药物中，丝霉素C 和阿霉素与骨髓毒性和神经毒性有关【3,9】。

手术室安全

手术室内化疗药物的使用增加可能给医护人员带来风险。医护人员可通过不同途径暴露于化 疗药物,如通过污染的空气和肺部吸收,接触污染,操作灌流液或操作的对象、组织已暴露于化疗药 物。同样需要注意的是,化疗48 小时内的体液也被认为是污染的。开放手术中常采用塑料薄膜覆 盖体腔以最大程度减少化疗药物暴露，并且在床单下安装烟雾排出器将蒸汽污染降到最低。理论 上,腔镜手术可为术者提供最大程度的保护。对医护人员进行教育和培训对减少职业暴露的风险至 关重要。应对医护人员实施常规医疗监测，包括常规血液检查及监测任何有害的副作用。环境空 气和生物监测表明,在严格遵守标准的安全和化学治疗方案的情况下，腹腔内化疗术对于病人及医 护人员都是安全的。这些措施包括特殊准备的手术室、选择适当的人员、使用个人保护装备(PPE)、 由专门的人员小心处理化疗药物和避免任何泄漏。所有医护人员在实施该操作的任何时候均需佩 戴好个人保护设备，包括口罩,手套,防护服,和套鞋。普通外科手术口罩不足以提供防护；应该使 用过滤式口罩，并每2 小时进行更换。建议待双层手套，并且30 分钟以内进行更换。戴双层手 套可以提供较佳的保护，因为双层手套之间可形成一个空气夹层作为一个有效的保护屏障。此外 也应该佩戴护目镜防止药物喷溅。足够的通风和使用烟雾排出器对控制空气污染至关重要。手术 期间空调设备应连续工作。空气过滤器应为高效微粒空气过滤器(HEPA)类型，且门应密封关闭。 应在门口放置使用化疗药物的警示牌提醒人员。

术后关怀

手术后，病人应该在重症监护室中得到监护，这取决于医院条件，包括重症监护室的条件或 外科重症病房的条件。这是为了监测术后的生理变化，并允许对手术并发症进行处理或任何凝血 功能障碍的纠正【14】。仔细的液体平衡状况评估和监测是很有必要的，因为在HIPEC 之后可能 发生血管舒张。在这种情况下可能需要应用血管加压剂，避免患者补液不敏感时采用过量液体复 苏。

建议对这些患者进行早期肠内营养，因为营养对于促进伤口愈合和改善肠道转运功能至关重 要【9】。

并发症

与所有的腹部大手术一样，有术后相关并发症的风险，如肠穿孔、吻合口渗漏、胆汁渗漏、 瘘管形成、术后出血或感染，以及静脉血栓栓塞并发症。术后肠梗阻在HIPEC 术后也很常见。 此外，可能还会有一些与化疗相关的并发症，比如短暂的白细胞减少和转氨酶异常，这可能 会对手术相关并发症产生影响。