麻醉免疫学 第一部分——基础免疫学

引言

免疫是指对抗感染的能力,它依赖于高功能的免 疫系统。作为麻醉医生,不管是在血管内置入设备、 气管内插管还是给药,我们每天的临床实践都对免疫 系统提出挑战。了解免疫学基础对于降低患者风险, 阐明一些病人极易感染的原因十分重要。

本次辅导讲座的目标是介绍免疫反应的概况,第 二次辅导将关注临床实践中的免疫学。

免疫反应大致分为两类:固有免疫和获得性免疫。 固有免疫系统作为机体的第一道防线由物理屏障和细 胞防御组成。逃避过固有免疫系统的病原体随后遇到获得性免疫反应。获得性免疫系统是个 体发育中产生的细胞反应和体液反应构成的特殊系统。

固有免疫

解剖屏障

屏障机制是负责防御病原体的第一道防线,其中皮肤是最重要的屏障 1。皮肤难以穿透 具有绝佳的抗感染能力。这就解释了为什么像患有皮肤疾病或者烧伤这类皮肤屏障受损的患 者局部和系统感染的发生率增加。

病原体还可以通过其他解剖部位进入机体。在呼吸道、胃肠道、尿道,其特殊的黏膜在 对抗感染中起到重要屏障作用。但是,屏障机制并非只包括物理机制和化学机制,还有必要 的免疫因素。免疫球蛋白 A(Immunoglobulin A,IgA)是由黏膜细胞分泌的抗体,可以在 病原体入侵前中和病原体及其毒素使其失活。

细胞和蛋白

固有免疫系统的细胞和蛋白自出生起就提供了一道防线。与获得性免疫系统不同,固有 免疫反应不会被之后入侵的病原体改变而且无“记忆”能力。如果解剖屏障破坏,病原体将可 以进入下层组织。在组织水平,固有免疫系统提供非特异性防御,抑制微生物生长和继发感 染。固有免疫系统通过细胞和补体蛋白反应对抗入侵。补体蛋白反应将在本次辅导的最后进 行讨论。

细胞反应 1,2,3由白细胞介导,白细胞可以是粒细胞(中性粒细胞,嗜酸性粒细胞和嗜 碱性粒细胞)或无颗粒白细胞(单核细胞和淋巴细胞)。固有免疫系统的目标是迅速破坏入 侵病原体以阻止感染扩散。吞噬作用是细胞反应中的一种重要方式(图 1)。吞噬作用是细 胞吞噬异物和杀灭微生物的过程。巨噬细胞和中性粒细胞是固有免疫系统中主要的吞噬细胞, 其它类型的细胞也参与其中。

巨噬细胞是最主要的吞噬细胞,是由单核细胞发育成熟的两种细胞系中的一种。由单核 细胞发育成熟的另一种细胞系是树突细胞。树突细胞的吞噬活性有限,但是通过作为抗原呈 递细胞,它们在连接固有免疫和获得性免疫中发挥重要作用。它的重要作用将在本教程后面 的部分讨论。

病原体必须先被标记为“异物”才能发生吞噬作用。标记通过巨噬细胞表面的特殊受体与 微生物表达的“病原相关分子模式”相互作用实现。例如,巨噬细胞表达的 Toll 样受体(Toll- like receptor, TLR)识别格兰阴性菌的内毒素(lipopolysaccharide, LPS)。

表 1: CD4+ T 细胞亚分型 ^1,2,4干扰素 (IFN), 肿瘤生长因子 (TGF), T 肿瘤坏死因子 (TNF).

B 细胞 ^1,2,4

B 细胞是参与人体体液免疫反应的免疫细胞,可产生免疫球蛋白(Ig)或抗体,从而防 御细胞外病原侵害。

B 细胞表达高度特异的 B 细胞受体(BCR),该受体只能特异性结合一种抗原。BCR 由 B 细胞活化后分泌的免疫球蛋白分子在膜上结合组成。 BCR 与抗原相互作用,内吞所形成抗 原抗体复合物,处理抗原并在细胞表面显露 MHC II 类抗原多肽。抗原显露过程中,B 细胞 作为辅助 T 细胞的抗原呈递细胞也被其激活。之后 T 细胞释放细胞因子 IL-2, IL-4, IL-10 和 IL-13,从而诱导 B 细胞活化。罕见情况下,某些 B 细胞可在无 T 细胞辅助的情况下活化。 这种情况仅出现在某些独特性抗原直接通过作用于 BCR 从而激活细胞信号通路时。

B 细胞活化后,增殖并分化形成大量相同的浆细胞或记忆细胞,这一过程称为克隆增殖。 浆细胞可分泌免疫球蛋白,记忆细胞则进入休息状态,这些细胞今后将参与对特异性病原体 感染的快速强烈反应。

免疫球蛋白 Immunoglobulin ^1,2,4

免疫球蛋白是两条相同重链和两条相同轻链组成的蛋白复合物。 在分子氨基末端存在一个抗原特异性结合区域。该区域产生重链和轻 链多样性,与不同抗原特异性结合,故被称为抗体可变区。多肽的羧 基末端为恒定区,参与和中性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞上的抗体 受体间相互作用,另外还可诱导补体级联反应的启动。

根据重链的不同免疫球蛋白分子可分为 5 类 (表 2)。

图 3: 免疫球蛋白结构 ⁵

Table 2: 免疫球蛋白分类 4

如表 2 所示,免疫球蛋白在防御细胞内和细胞外感染时具有多元功能。在肥大细胞,噬 碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞激活中 IgE 的作用不可忽视。IgE 由活化的 B 细胞分泌。尽管 IgE 是含量最少的免疫球蛋白,但它在抵抗寄生虫感染中具有关键作用。肥大细胞,噬碱性 粒细胞和嗜酸性粒细胞属于粒细胞,存在包括组胺、白三烯和 TNF 等免疫介质的胞质颗粒。 这些细胞表达特异性结合 IgE 的 Fc 受体(FcR) 。当 IgE: FcR 复合体与抗原交叉结合时,细胞 脱颗粒产生炎症反应并参与杀灭寄生虫。另外,这一过程也参与过敏与超敏反应。我们将在 第 2 讲中深入探讨。

尽管在有效的固有免疫反应中细胞免疫反应的作用很关键,另一种蛋白依赖机制即补体 系统的作用同样必不可少。

补体反应 ^1,2,4

肝脏可产生一系列参与固有及获得性免疫的补体蛋白。微生物入侵引发一系列事件,即 补体级联反应。补体系统主要通过调理作用和补体级联反应两条途径来杀灭微生物。

补体蛋白标记外源性致病原称为调理作用。补体蛋白与致病原结合后,与巨噬细胞上的 特异性补体受体发生反应并诱导吞噬作用。补体蛋白的结合还可以引起补体级联反应的激活。 此过程是更复杂的蛋白激活过程,可以通过形成膜攻击复合物直接导致微生物死亡。该复合 物可有效地通过“钻孔”破坏细胞壁并杀死微生物。

补体级联反应的激活主要有三条途径:经典途径、凝集素途径以及替代激活途径。每条 途径初始时都有不同的补体蛋白参与,但最终都会导致补体蛋白 C3 水解为 C3a 和 C3b。 C3a 为炎症细胞因子,而 C3b 起调理素或启动膜攻击途径的作用。

补体级联反应的具体阶段比较复杂,不在本讲义探讨的范围之内,然而有三个蛋白片段 值得关注。补体蛋白 C3a、C4a 以及 C5a 为强效炎性细胞因子,可引起平滑肌收缩,血管通 透性改变以及肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒。这些蛋白由于不需 IgE 参与即可引起过敏症 状,因此被称为过敏毒素。 过敏反应会在第 2 讲中进行更详细的阐述。

总结

免疫系统是一系列细胞和蛋白参与的防御感染的复杂网络。固有免疫反应主要由吞噬细 胞和补体蛋白参与,而获得性免疫反应主要由 T 细胞和 B 细胞介导的更特异性的细胞和体

图 4: 免疫系统细胞 ³

液免疫反应参与。上述两种反应密切相关,在抵抗外来微生物入侵中协同发挥作用。

多项选择题答案

1. 1. 正确: 细胞免疫系统缺陷可以引起机体自身细胞破坏,从而引起一些自身免疫性疾病。
   2. 正确:B 淋巴细胞在骨髓中激活,而 T 细胞在胸腺中激活。
   3. 错误:浆细胞是体液免疫的重要组成部分,而非细胞免疫。
   4. 错误:免疫球蛋白不参与细胞免疫反应。IgA 是粘膜免疫球蛋白。
   5. 错误:肥大细胞被 IgE 激活后产生组胺,不属于细胞免疫。
2. 1. 正确:B 细胞是因其在骨髓成熟命名。T 细胞在胸腺成熟。
   2. 正确:B 细胞表面细胞受体结构与其产生的免疫球蛋白类似。这保证了免疫球蛋白会与 B 细胞识别的相同抗原结合。
   3. 错误: NK 细胞是固有免疫的一部分,不属于体液免疫反应。
   4. 错误: B 细胞主要由 T 细胞激活. 少数情况下某些抗原可直接激活 B 细胞。
   5. 错误: 每个 B 细胞只能产生一种抗体。
3. 1. 错误:浆细胞属于 B 细胞,可产生免疫球蛋白。
   2. 正确: IgA 是存在于粘膜中的一种免疫球蛋白。
   3. 错误: 每个免疫球蛋白都由两条重链和两条轻链组成。
   4. 错误: 抗原特异性由重链和轻链的可变区决定。
   5. 错误: IgE 可引起肥大细胞脱颗粒。