麻醉免疫学 第二部分——超敏反应

问题

在本讲座开始之前,请尝试回答下面的问题。这些问题可以在文章的末尾找到解答。多项选择题:

1. 关于I型超敏反应,正确的是:
   1. “特质个体”发生 I 型超敏反应的风险较高
   2. 需要对过敏原预先致敏
   3. 包括严重过敏反应
   4. 由 IgG 介导
   5. 单相反应
2. 类过敏反应:
   1. 由肥大细胞脱颗粒引起
   2. 由 IgE 交联到肥大细胞引起
   3. 接触类过敏性物质后在所有人中出现
   4. 与过敏反应不同的是缺乏肥大细胞类胰蛋白酶
   5. 在麻醉诱导期间可以引起低血压
3. 迟发型过敏反应:
   1. 也称IV型超敏反应
   2. 在接触抗原后 2 小时内出现
   3. 包含辅助性 T 细胞和巨噬细胞浸润
   4. 可以导致肉芽肿的形成
   5. 皮肤反应最常见

引言

这是我们第一次把基础免疫学纳入到辅导讲座。基 础免疫学可以帮助我们理解麻醉过程中过敏事件是如何 发生的,这也是本次教程关注的重点。作为麻醉医生, 我们非常清楚患者过敏带来的风险,并且可以理解的是, 我们尤其担心过敏反应的发生。严重过敏反应的管理贯 穿于整个麻醉培训,所有麻醉医生应当熟悉严重过敏反 应的处理流程。

在本讲座中,我们将论述 4 种超敏反应的免疫学原 理。

超敏反应 ^1,2

在免疫反应中,炎症介质的释放导致血管通透性增加和炎症细胞的招募,引起局部组织 炎症。超敏反应是指继发于过度炎症反应的组织损伤。 这些反应可能是对外部抗原刺激的应 答,如干草热中的花粉,也可能是对病原体甚至个体自体组织的不适当应答。

超敏反应可以按照 Gell 和 Coombs 分类进行描述。1963 年免疫学家 Phillip Gell 和 Robin Coombs 首先提出该分类,目前仍是超敏反应最常用的分类方法。根据时间进程和病因将超 敏反应分为 4 个独立的类型。尽管这些类型彼此明显独立,但有时超敏反应发生时经常包含 一种以上的类型。

I型超敏反应 ^1,2,3

I型超敏反应也称速发型超敏反应,见于严重过敏反应、过敏性哮喘和湿疹。有I型超 敏反应风险的患者必须有早期接触过敏原的病史并被过敏原致敏。首先接触史可能产生针对 抗原的特异性 IgE, 继而浆细胞保留对该特异性 IgE 的记忆。随后接触抗原时可以诱导产生 大量 IgE,与肥大细胞上 Fcε 受体结合引发超敏反应。肥大细胞上交联的 IgE 抗体与对应抗 原相互作用诱导肥大细胞脱颗粒和炎症介质的释放。

肥大细胞颗粒内含组胺。肥大细胞脱颗粒引起组胺释放,导致血管通透性增加和血管舒 张,参与I型过敏反应的速发效应。肥大细胞脱颗粒还可以释放趋化因子和血小板活化因子, 趋化因子可以招募循环中的嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞,血小板活化因子进一步加重血管 反应。

尽管被称为“速发型”超敏反应,I型超敏反应中一些延迟的成分在接触抗原后 4 到 6 小 时才出现。 这种延迟的反应有两个病因:与组胺有相似的血管活性的白三烯和前列腺素的合 成;Th2 细胞释放的白介素 4(IL-4)可以进一步招募更多的炎症细胞。I型超敏反应的的第 二个高峰也称晚期相反应,可以持续至接触抗原后的 24 小时。在早期相使用激素可以减少或 者消除第二相反应。

图 1. I型超敏反应的图示

严重过敏反应 ^1,3,5

大多数I型超敏反应在吸入或者摄入抗原如花粉或者食物后产生局部反应。严重过敏反 应是系统性给予抗原后出现的严重I型超敏反应。

严重过敏反应的时间进程取决于接触抗原的途径。如果抗原是系统性给予给到致敏患者, 如通过蜂蛰伤或者静脉用药,严重过敏反应迅速发生。若抗原通过皮肤或者胃肠道吸收,过 敏症状出现较慢,如乳胶或者花生过敏。

除了时间进程的差别外,严重过敏性反应经典症状的机制是相同的。病理机制是已致敏 的患者再次接触抗原后引起广泛的肥大细胞脱颗粒和随后大量组胺释放。组胺可以引起平滑 肌收缩,血管通透性增加和血管舒张,导致严重过敏反应中经典的症状如荨麻疹、支气管痉 挛、面部水肿和心血管衰竭。肾上腺素通过激动 α 和 β 受体,相应地引起血管收缩和支气管 扩张,从而抵消组胺的效应。肾上腺素还可以减弱血管的通透性。

类过敏反应 ^1,3

考试常见的一个问题是过敏反应和类过敏反应的区别。类过敏反应是肥大细胞脱颗粒和 广泛地组胺释放引起的过敏样的反应。在类过敏反应中肥大细胞的起始刺激不是由于 IgE 与 抗原的相互作用,而是某些特定物质直接激活了肥大细胞。 已知的可以引起类过敏反应的物 质有右旋糖酐、荧光黄和造影剂等。然而,并不是所有人在接触这些物质时都会发生类过敏 反应。

麻醉过程中有些严重的心血管衰竭的病例是由类过敏反应引起的。然而,类过敏反应和 过敏性反应的治疗是相同的,应遵循过敏反应的处理流程。肥大细胞类胰蛋白酶测试仅能确 认肥大细胞脱颗粒,但是并不能对两种反应进行鉴别诊断。当怀疑类过敏反应时,征求免疫 学专家的建议和排除严重过敏反应诊断十分重要。

特异质 ^1,4

某些具有特异质反应遗传倾的患者较其他人更容易出现过敏性疾病。之前的讲座中已讲 到,Th2 细胞参与激活 B 细胞,激活的 B 细胞可以产生抗体;Th2 细胞还可以促进 IgE 的产 生。特异质人群中辅助性 T 细胞平衡向 Th2 细胞为主的反应倾斜,由此导致了这些人出现对 常见外部抗原产生 IgE 的遗传倾向。因此,这些人能出现I型超敏反应如哮喘、湿疹甚至严 重过敏反应的可能性更大。

II型超敏反应^1,3

II型超敏反应也是抗体介导的反应。机体对非伤害性抗原应答生成抗体或者免疫球蛋白, 引起有害的免疫反应。在讲座第一部分中已讲到,免疫球蛋白在对抗外来抗原方面至关重要。 免疫球蛋白促进白细胞调理吞噬作用,同时也可以进一步招募免疫细胞导致炎症反应。

当 B 细胞对生长发育过程中未被识别的自身细胞产生免疫球蛋白时也可以发生II型超敏 反应。这种反应发生时,患者容易出现自身免疫性疾病包括器官特异性疾病和免疫性溶血性 贫血。肺出血-肾炎综合征是II型超敏反应所致器官特异性自身免疫性疾病的一个例子。在肺 出血-肾炎综合征的患者中,机体产生针对肺和肾小球基底膜成分IV型胶原蛋白产生自身抗体。 抗体结合抗原后诱发炎症,然后损伤肺和肾小球基底膜,使其失去功能。

II型超敏反应介导的自身免疫性疾病,还包括自身免疫性溶血性贫血和重症肌无力。自 身免疫性溶血患者产生了针对红细胞抗原的特异性抗体,重症肌无力患者产生了乙酰胆碱受 体抗体。相应地,这些疾病中靶位点的损伤导致了溶血和神经肌肉无力。

一些II型超敏反应是机体对输血或者移植物细胞上外来抗原的应答反应。在这些情况中, 尽管有害,但该反应是由机体有效免疫系统所引起的。供体和受体组织匹配可以减少移植排 斥和输血反应的风险。

III 型超敏反应

III 型超敏反应继发于免疫复合物沉积引起的补体激活和炎症发生。因此,该型超敏反 应也称为免疫复合物介导的超敏反应。在健康状态下,抗原/抗体复合物通过补体蛋白 C2 和 C4 呈可溶性免疫复合物形式,存在于血液中。这些免疫复合物与红细胞上的补体受体结 合,并随着血液流动到达脾脏。在脾脏,这些受体被移除和分解。如果免疫复合物的产生速 率超过了清除速率,就可能导致病理状态。

大量的免疫复合物产生可引起沉积。这可以通过炎症介质和自由基产生导致补体激活、 免疫细胞聚集和组织损伤。受到免疫复合物沉积影响的区域包括肾小球、滑膜以及基底膜上 皮。

部分人群更容易发生 III 型超敏反应,其原因可能是遗传倾向或者已患疾病的影响。遗 传倾向是由于 C2 或者 C4 补体蛋白缺陷,导致免疫复合物可溶性降低,沉积增加。系统性 红斑狼疮是一个由于已患疾病导致 III 型超敏反应风险增加的例子。这可能由于红细胞膜上 的补体受体减少,导致清除率降低。

在部分 III 型超敏反应患者,病理机制是由于抗原负荷过高。常见于外源性过敏性肺泡 炎或者“农民肺”(Farmer’s lung)的患者,吸入的有机灰尘颗粒引起肺部大量免疫复合物产 生,导致肺泡炎症。之前提到由于肾小球具有过滤血浆的功能,是 III 型超敏反应的常见部 位。许多疾病都是由免疫复合物沉积引起的肾小球损伤造成,其中最常见的是 IgA 肾病或者 Berger 氏病。免疫复合物的沉积也是链球菌感染后肾小球肾炎和系统性红斑狼疮出现肾损伤 的原因。

儿童过敏性紫癜(Henoch-Schönlein purpura)是一种系统性疾病,表现为血管炎、关节 痛、腹痛以及偶尔有肾小球肾炎发生。这种疾病也是由于 III 型超敏反应导致,由包含 IgA 的免疫复合物广泛沉积引起。

IV 型超敏反应

IV 型超敏反应是抗原特异性 T 细胞活化引起,可发生于接触抗原 12 小时之后,因此也 被称为迟发型超敏反应。典型表现是在接触致敏原后发生接触性皮炎。在发病过程中,固有 免疫细胞如肥大细胞吞噬抗原,并作为抗原呈递细胞,引起抗原特异性 CD4+T 细胞的活 化。以这种方式活化的 T 细胞容易分化为 Th1 型细胞,并迁移至抗原聚集区域,释放炎症 因子例如 IFNγ、IL-1、IL-2 和 IL-6。继而导致炎症反应发生,表现为血管通透性增加和更多 的免疫细胞迁移以及活化。

如果抗原接触只是短暂的,过敏反应在接触后 24-48 小时即达到高峰。如果持续接触抗 原,持续的炎症反应可导致肉芽肿形成,典型表现为肥大细胞融合,产生多核巨细胞。肉芽 肿反应可能需要几周才能消除。并不是所有的 IV 型超敏反应都侵犯皮肤。I 型糖尿病和多发 性硬化症的发病机制与之类似,因此 IV 型超敏反应可促进上述两种疾病的进展。这两种疾 病也有 Th1 细胞聚集,并攻击胰腺 β 细胞或者磷脂蛋白。作为肉芽肿性疾病,IV 型超敏反 应极有可能也参与克罗恩氏病的发生;但是具体的致敏原还不清楚。

总结

了解超敏反应的免疫过程不仅仅是为了考试,而且对日常诊疗也有帮助。超敏反应可能 表现为对胶布敷料过敏的 IV 型超敏反应,或者全身用药产生的严重过敏反应。

Gell 和 Coombs 分级对于不同种类的超敏反应发生机制分级非常有用。超敏反应不总是 由免疫系统紊乱引起,因此,有一些反应需要免疫抑制药物预防-例如在自身免疫性疾病或 者移植排异反应的预防。虽然使用分级方法将这些反应各自分开,但是在临床实践中,可能 有多重机制参与过敏反应发生。

问题答案

1. 1. 正确,I 型超敏反应在特应性性过敏的患者更为常见。
   2. 正确,I 型超敏反应的发生需要致敏原预先致敏。
   3. 正确,严重过敏反应是常见的 I 型超敏反应。
   4. 错误,I 型超敏反应都是由 IgE 介导。
   5. 错误,I 型超敏反应有早发性反应和迟发性反应。
2. 1. 正确,类过敏反应是由于肥大细胞脱颗粒引起。
   2. 错误,类过敏反应不依赖 IgE。
   3. 错误,类过敏反应只发生在某些接触特定过敏原的个体。
   4. 错误,肥大细胞类胰蛋白酶增高可确定肥大细胞脱颗粒,在严重过敏反应和类过敏反应 时均可发生。
   5. 正确,类过敏反应可能导致麻醉诱导时出现低血压。
3. 1. 正确,迟发型超敏反应也被称为 IV 型过敏反应。
   2. 错误,迟发型超敏反应在接触抗原后 24-48 小时达到最高峰。
   3. 正确,迟发型超敏反应可引起 T 细胞和肥大细胞的浸润和聚集。
   4. 正确,迟发型超敏反应可导致肉芽肿形成。
   5. 正确,迟发型超敏反应最常见的类型是皮肤反应。