Sugammadex 概述

问题

在继续下面辅导之前,试着回答下面的问题。这些问题可以在文章的末尾找到解答。多项选择题:判断每个选项的对错。

1. 关于 sugammadex 剂量:
   1. 四个成串刺激的第二次肌颤搐需要 4mg/kg sugammadex 以充分逆转神经肌肉阻滞
   2. 肝功能不全时建议减少剂量
   3. 75 岁以上人群建议减少剂量
   4. 96mg/kg 已被安全应用于成人
   5. 重症肌无力时建议减少剂量
2. Sugammadex 的副作用包括:
   1. 味觉障碍
   2. 过敏反应
   3. sugammadex 剂量>4mg/kg 术后可再次出现神经肌肉阻滞
   4. 减弱避孕药的疗效
   5. 对凝血凝固筛查无影响
3. Sugammadex 的临床应用:
   1. 在孕妇人群中是安全有效的
   2. 可逆转罗库溴铵诱导的神经肌肉阻滞剂深度
   3. 可有效治疗罗库溴铵所致的过敏反应
   4. 与氟氯西林合用可能发生再次出现神经肌肉阻滞的风险
   5. 可逆转阿曲库铵诱导的神经肌肉阻滞

引言

Sugammadex 是一种独特的氨基类固醇类神经肌肉 阻滞拮抗剂。它是这一类中的首个代表。2005 年, 有临床试验发现 sugammadex 是安全和有效的 1。进一 步研究之后,sugammadex 被批准 2008 年 2,3在欧洲和 澳大利亚用于临床应用。然而,2015 年,食品和药 物管理局(美国食品和药物管理局)机构第三次拒绝 了它的许可批准,理由是过敏问题。由于这些问题尚 未解决,sugammadex 仍在美国不可应用 2 。 Sugammadex 在麻醉中能可靠地替代抗胆碱酯酶药, 由此,罗库溴铵可替代琥珀胆碱用于快速诱导(RSI) 并可应用于许多临床实践中,其中一部分我们将在本次概述中讨论 3。

作用机制

Sugammadex 是一种氨基类肌松拮抗剂(NMBD)。它是一个改进的γ -环糊精,具有亲水性外端和亲脂性 中心,能结合所有氨基类固醇肌松拮抗剂,与维库溴铵、泮库溴铵、罗库溴铵具有最大的亲和力 2。 Sugammadex 中每个分子可封装一分子的罗库溴铵 2(图 1)。

Sugammadex 通过两种机制发挥作用,首先进入等离子体封装循环的氨基甾体使其失活。其次,它通过建 立神经肌肉接头(NMJ)至等离子体的浓度梯度,促进氨基甾体从神经肌肉接头处解离并在该处封装 2。 封装的 NMBD 能恢复神经肌肉功能(NMF)。

图 1: Sugammadex 封装罗库溴铵。( Cameron KS, Clark JK, Cooper A, Fielding L, Palin R, Rutherford SJ, Zhang MQ:改良的γ -环糊精和其与罗库溴铵的复合体.Org Lett 2002; 4:3403-6;)

药代动力学

Sugammadex 的药代动力学在 0.1mg/kg- 32 mg/kg 剂量范围内呈线性相关 2,4。然而,一个关于其安全性 和有效性的研究表明,这种线性关系可扩大到 96mg/kg5。在健康成年人群中,sugammadex 大致有 11-14 升的分布量,消除半衰期约两小时,清除率是 88ml/min4。Sugammadex 不进行代谢,超过 90%均被肾脏在 24 小时内排泄 4,5。有趣的是,sugammadex 可改变罗库溴铵的药代动力学,其与罗库溴铵-sugammadex 复 合体具有相似的作用方式,罗库溴铵从胆道系统远处转移至肾被排泄消除。

剂量

由于与罗库溴铵具有一对一的结合能力,sugammadex 可逆转任何罗库溴铵所致神经肌肉阻滞深度的能力。 确保达到完全逆转效果的 sugammadex 剂量取决于罗库溴铵的深度、给予的时间和剂量 4,6。轻度、中度和 重度用于描述阻滞深度,通过对神经肌肉监测的反应来定义,即四个成串刺激(TOF)和强直刺激后计数 (PTC)。轻度阻滞为 T2 及以上。中度阻滞程度更深,对应 T0 和 PTC 1-2。重度阻滞定义为神经肌肉阻 滞程度最深、3-5 分钟后可被逆转,TOF 或 PTC 肌松监测无响应。完全逆转时 TOF > 0.9,表明第四个颤 搐的高度是第一个颤搐高度的 90%。

Figure 2: 逆转不同水平的神经肌肉阻滞所需 sugammadex 剂量 ⁴

对于轻、中度罗库溴铵及维库溴铵阻滞的逆转,sugammadex 所需剂量相似的 4,6。然而,对于维库溴铵诱 导所致的重度阻滞,所需 sugammadex 剂量还未进行研究,因此尚未明确 ^4,6。 需要注意的是,在不同阻滞深度给予 sugammadex 后所需的恢复时间存在很大的变异性,因此建议直至临 床上实现完全逆转均需肌松监测 ^3,4,6。减少 Sugammadex 剂量(<2mg/kg)与恢复时间延长和拮抗不完全 有关,因此不推荐使用。^1,3,4,6

如果患者给予一定量 sugammadex 后需要重复给予神经肌肉阻滞,则推荐使用一种替代的 NMBD,如琥珀 胆碱或苄基异喹啉。然而,患者可能有时需要再次使用罗库溴铵,其所需的剂量取决于 sugammadex 的剂 量和给予时间(见表 2) ⁴;在这种情况下,罗库溴铵起效通常延迟,作用时间短于正常时间。⁴

Figure 3: 给予 sugammadex 后所需罗库溴铵剂量 ⁴

实用价值

Sugammadex 与新斯的明

随着非去极化肌松拮抗剂的应用,超过设定时间时经常会发生自发逆转或在大多数情况下可以加速抗胆 碱酯酶作用,例如新斯的明联合格隆溴铵。新斯的明已公认具有不良影响并可逆转不同程度的神经肌肉 阻滞。2同时,它也具有无法逆转重度阻滞的缺点。在中度或重度神经肌肉阻滞时,新斯的明可通过开放 烟碱受体而加剧阻滞。早期的研究证实,sugammadex 完全逆转轻至中度的神经肌肉阻滞效果优于新斯的 明,是新斯的明的 17 倍。6这些结果在后续的研究是一致的,与新斯的明相比,sugammadex 可降低术后 残余阻滞的风险。^1-3最近一综述关注于 sugammadex 与新斯的明在降低术后残余阻滞方面的临床研究。⁷ 本研究发现术后使用 sugammadex 或新斯的明时,恶心、呕吐或任何威胁生命的重大事件的发生无显著差 异 ⁷。

sugammadex 的另一个潜在优点是可在手术结束时保持中至重度的神经肌肉阻滞,有利于提高手术操作条 件和效果;8但是,最近一篇关于腹腔镜手术的综述指出目前还无法明确这一技术的临床优点。8手术操 作条件的优化不仅依赖于阻滞深度,也取决于麻醉技术和腹腔镜腹内压力等因素,8大多数手术医生往往 无法在临床上确定阻滞深度的差异。⁸

Sugammadex /罗库溴铵与琥珀胆碱

琥珀胆碱由于其快速起效和作用时间短,常用于快速诱导(RSI)。² 然而,它有许多与潜在生命威胁相 关的不良影响。²罗库溴铵 1.2mg/kg 与琥珀胆碱 RSI 的插管条件相似,但作用时间延迟,即罗库溴铵为 35-75 分钟而琥珀胆碱少于 10 分钟。² 与琥珀胆碱所致阻滞后自然恢复相比,使用高剂量罗库溴铵 1.2mg/kg 在给予 sugammadex 后其神经肌肉功能恢复更快 ^1,6 。给予 16mg/kg sugammadex 后能在 ^1.3 分 钟至 1.9 分钟内逆转重度神经肌肉阻滞。6我们必须承认,神经肌肉功能的恢复并不一定等同于已恢复到 “不需插管和不需要通气(CICV)”的自主呼吸状态。3然而,有一些在“无法插管和无法通气”状态下 成功使用 sugammadex 的病例报道,主要用于处理困难气道。^1,3

与琥珀胆碱相比,罗库溴铵与 sugammadex 的使用利于电休克疗法(ECT),这与缩短恢复时间和减少术 后并发症如肌肉痛和头痛有关。3

Sugammadex 治疗罗库溴铵所致过敏反应

据一些病例报道称,sugammadex 可治疗罗库溴铵所致的过敏反应。⁹这样的结果尚未被皮肤试验或体外实 验证实。^1,9 最近有病例对照研究分析 sugammadex 治疗罗库溴铵所致过敏反应,并且不认可将 sugammadex 用于该治疗 ⁹。

特殊人群

老年人

Sugammadex 老年患者(>75 岁)推荐剂量与年轻成年患者相同。⁴然而,老年人起效时间变慢,这可能与 老年人心输出量减少有关。¹

儿童

2-17 岁儿童拮抗 T2 轻度阻滞的 sugammadex 推荐剂量为 2mg/kg 。然而,尽管少数病例报道称使用 sugammadex 安全,在新生儿或婴儿不建议应用。¹

妊娠和哺乳

未见怀孕期间可使用 sugammadex 的报道,⁴尽管其胎盘转移量极少。² 但是有多个病例报告称妇女剖宫 产术后,罗库溴铵可成为一种可接受的替代琥珀胆碱用于产科急救插管的肌松药。^1,3

肥胖

肥胖患者的 sugammadex 剂量仍在争论,目前剂量主要根据实际体重而定。⁴然而,基于理想体重 (IBW)加 40%的剂量是安全的。独自基于 IBW 的剂量与延迟恢复时间有关,并可能增加不完全逆转的 风险 ³。

特殊疾病

神经系统疾病

重症肌无力患者具有特殊性,由于其肌松作用时间不定,并可增加术后残余阻滞的风险,故肌松剂剂量 需减少。¹⁰ 胆碱酯酶抑制剂如新斯的明等可导致肌松拮抗不完全,尤其是应用吡啶斯的明. ¹⁰ 一项 21 例 的病例研究表明,sugammadex 可作为重症肌无力患者安全有效的替代新斯的明的拮抗药。¹⁰ 德波尔等 人指出,在无神经系统疾病的患者中,拮抗轻、中度阻滞至 TOF > 0.9 的恢复时间是相似的。¹⁰ 在其他 神经系统疾病包括强直性肌营养不良、肌萎缩侧索硬化症诊断、Duchenne 型肌营养不良症和亨廷顿病 的病例报告中,sugammadex 的使用是安全的。^1,3

心肺疾病

Sugammadex 在有肺部疾病如支气管扩张、囊性纤维化的患者中使用是安全的。在少数患者中可出现支气 管痉挛。^1,4 Sugammadex 也被有效地用于心力衰竭患者和接受心脏移植患者中,但其逆转肌松时间延长 ¹, 3,这与心输出量减少及老年人群有关。^1,4

肾脏疾病

肌酐清除率<30ml/min 的患者不建议使用 sugammadex。 ⁴然而最近一项有关其安全性和有效性的研究表 明,给予 sugammadex 4mg/kg 拮抗中等程度阻滞,与肌酐清除率>80ml/min 患者相比,该剂量能完全逆 转肌酐清除率<30ml/min 严重肾损伤患者的神经肌肉阻滞 11 。与正常人群组 1.9 分钟比较,肾损伤组 实现 TOF > 0.9 的时间为 3.1 分钟,明显减慢。¹¹ Sugammadex-罗库溴铵的清除率显著降低,在一些病例 中应用 7 天后仍可被检测出。血液透析可以通过高流量过滤器清除 sugammadex。^1,4,11

肝脏疾病

肝功能障碍时应用 sugammadex 的证据是有限的。然而,由于 sugammadex 几乎经肾脏排出体外,轻、中 度肝功能障碍时无需减少剂量。⁴在这方面尚需要更多的研究。

药物相互作用

由于配伍禁忌,sugammadex 不推荐与恩丹西酮、异搏定和雷尼替丁联合使用。¹ Sugammadex 在加用镁后 效果不变,并且在吸入和静脉麻醉时似乎同样有效。³与 sugammadex 相关的主要药物相互作用是置换和 俘获反应。置换反应发生于某一药物取代罗库溴铵-sugammadex 复合体中的罗库溴铵时,可引起理论上 再次出现神经肌肉阻滞的风险。可能引起置换反应的药物包括托瑞米芬、夫西地酸、氟氯西林和双氯芬 酸。^1,2,4 但是,这种反应不会在临床实践中发生。¹ 同时,罗库溴铵-sugammadex 复合体具有极高的结合 常数和非常低的离解常数。² 在 sugammadex 封装时俘获反应可降低其它药物的药效。最显著的风险与激 素避孕药有关,使其效果不明显。应用 sugammadex 的女性应加以宣教,让她们遵守 7 天避孕原则并在应 用 sugammadex 后另加额外七天的避孕措施。

不良反应

过敏反应虽然罕见,却是 sugammadex 迄今为止最为关注的不良影响,文献综述强调了过敏反应可能的严 重性和迅速性,大多数应用 sugammadex 后五分钟内发生。¹²值得注意的是文献综述中未见患者死亡。¹² 目前尚不清楚为何 sugammadex 可导致过敏反应,但以往的食品和药物-环糊精因素可能是罪魁祸首。^1,5,12 过敏反应发生率在单剂量给药后估计在<1%,而重复应用 sugammadex 可能会增加。2,3诊断确认是通过皮 内点刺试验。¹²

尽管如此,一般来说 sugammadex 仍可良好耐受。^5,11常见的副作用包括头痛、疲劳、味觉异常、恶心、 呕吐、头晕、荨麻疹、腹痛。^4,5在初步研究中应注意的一个问题是应用 sugammadex 后出现麻醉深度不够 的症状,例如痛苦表情、吸吮和咳嗽。⁶ 应用 sugammadex 后应注意升高的脑电双频指数水平。¹ FDA 提出 关于 sugammadex 可延长 QTc 间期的担忧,但随后的研究中 sugammadex 的使用剂量高达 32 mg/kg ,与 安慰剂相比 QTc 间期未见区别。^1,2FDA 进一步提出早期研究表明 sugammadex 可通过瞬时抑制因子 Xa 来 增加活化部分凝血活酶时间(APTT)的凝固效果。¹³给予 4mg/kg 剂量可在 10 分钟内短暂升高 APTT、凝 血酶原时间(PT)并在 1 小时内恢复正常并未见临床相关不良反应。¹³这些结果亦反映在其他 sugammadex 4mg/kg 的研究中,但高剂量 sugammadex 仍需要进一步的研究。²

动物研究表明,sugammadex 可能具有神经毒性,但也强调,sugammadex 穿过血脑屏障的渗透性是极小的, 从而减轻临床应用的潜在风险。³

费用问题

在英国,sugammadex 的成本为£29.82 每毫升(100mg/ml) ¹。与此相比,每毫升新斯的明的成本是£^1.15 (2.5mg 加 500 微克的格隆溴铵)。在一些研究中,sugammadex 应用的不受限(没有必要增加患者的费 用)与财政成本增加有关。^1,2未能在急救时使用 sugammadex 也是一个潜在的医疗纠纷问题。³罗库溴铵 的使用增加可能和 sugammadex 的不良反应如过敏反应率增加相关。²

总结

Sugammadex 逆转氨基类固醇类神经肌肉阻滞是有效和安全的,尤其可逆转罗库溴铵所致不同程度的阻滞。 Sugammadex 是替代新斯的明良好的选择,并已成功地应用在许多临床领域和以往麻醉医生所担忧的患者 人群中,包括神经肌肉疾病患者。Sugammadex 的应用使罗库溴铵成为快速诱导时琥珀胆碱的替代药。尽 管有这些优点,并在全球范围内耐受性良好,但还是有一定的关于过敏反应的担忧,特别是美国食品和 药物管理局。

Sugammadex 的全球应用经验正在增加,在许多国家 sugammadex 已获得批准并得以安全应用。然而,目 前,sugammadex 作为常规一线用药还未被证明是成本合理的。仍需要对 sugammadex 进一步的研究来改 善其具体问题和变得更加经济可行。就过敏反应和安全性问题,sugammadex 在某些人群如儿童和孕妇中 的使用需明确。

问题答案

1. 关于 sugammadex 剂量:
   1. 错误:四个成串刺激的第二次肌颤搐需要 2mg/kg sugammadex 以充分逆转神经肌肉阻滞
   2. 错误:肝功能不全和肝功能正常时应使用同样的剂量
   3. 错误:超过 75 岁人群的推荐剂量是相同的,但起效会变慢
   4. 正确:96mg/kg 的给药剂量对于成人是安全的
   5. 错误:重症肌无力和正常成人剂量一样
2. Sugammadex 的副作用包括:
   1. 正确:味觉障碍可以发生
   2. 正确:过敏是一种罕见的副作用,发生在<1%的患者中
   3. 错误:术后再次出现神经肌肉阻滞或残余阻滞是罕见的,与剂量<2mg/kg 相关
   4. 正确: 俘获反应降低避孕效果
   5. 错误:Sugammadex 与 APTT 和 PT 瞬时增高相关
3. Sugammadex 的临床应用::
   1. 错误:Sugammadex 尚未有研究表明在孕妇群体中安全有效。然而,许多报告指出在产科剖宫产术后的 临床使用是安全的
   2. 正确:它可以逆转所有程度的罗库溴铵诱导的神经肌肉阻滞
   3. 错误:Sugammadex 未被证明其治疗罗库溴铵引起的过敏反应的有效性
   4. 正确:由于置换反应,与氟氯西林合用可能发生再次出现神经肌肉阻滞
   5. 错误:Sugammadex 只能逆转氨基类固醇类所致的神经肌肉阻滞(罗库溴铵、维库溴铵、泮库溴铵) 王颖 译,余剑波 审校